zielgerichtete Therapie

Das Behandlungsspektrum des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Osimertinib beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFRm) entwickelt sich seit der Zulassung vor 10 Jahren stetig weiter – von der adjuvanten Behandlung bis zur Erstlinie im fortgeschrittenen Stadium. Im Interview erklärt Dr. Florian Fuchs, wie Osimertinib in fast allen Stadien in der Praxis eingesetzt wird und wie er auf Basis der Phase-III-Studien zu Osimertinib gemeinsam mit Betroffenen die Entscheidung für eine individuell angepasste Therapie trifft.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sowie BRAF- und MEK-Inhibitoren stellen aktuell den Therapiestandard für Patient:innen mit fortgeschrittenem Melanom dar [1-3]. Insbesondere die Behandlung mit ICI kann zu langanhaltendem und dauerhaftem Therapieansprechen führen. Allerdings entwickeln 40-50% der Patient:innen mit fortgeschrittenem Melanom unter anti-PD-1-basierter Immun-Checkpoint-Inhibition eine Krankheitsprogression. Die Kombination des Anti-PD-1-Antikörpers Pembrolizumab mit dem Multikinase-Inhibitor Lenvatinib zeigte in der Phase-II-Studie LEAP-004 klinische Aktivität im anti-PD-1-refraktären Setting. Ergänzend liefern aktuelle Real-World-Daten aus einer multizentrischen Analyse der Dermatologic Cooperative Oncology Group (DeCOG) wichtige Informationen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser Kombination im klinischen Alltag. Der vorliegende Beitrag fasst die aktuelle Evidenz zusammen und ordnet den möglichen Stellenwert der Kombination aus Anti-PD-1-Antikörper + Lenvatinib in der Therapiesequenz des fortgeschrittenen Melanoms ein.

Sandor Bako, Facharzt für Hämatologie und Onkologie, MVZ West GmbH Erkelenz, berichtet über den Fall einer 37-jährigen Patientin mit fortgeschrittenem Claudin-18.2-positivem Adenokarzinom des Magens vom Siegelringzell-Typ. Unter der Therapie mit Zolbetuximab in Kombination mit Chemotherapie wurde ein ausgeprägtes Ansprechen beobachtet und eine Remission erreicht. Zolbetuximab richtet sich gegen Claudin 18.2 und ist in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (AEG) zugelassen, deren Tumoren Claudin-18.2-positiv* sind [1, 2].

Capivasertib + Fulvestrant* ist – basierend auf den Ergebnissen der CAPItello‑291‑Studie – indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit Östrogenrezeptor-positivem (ER+), HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer oder mehreren PIK3CA/AKT1/PTEN-Alteration(en) nach Rezidiv oder Progression der Erkrankung während oder nach einer endokrinen Therapie [1, 2]. Eine frühzeitige Gewebetestung auf diese Alterationen kann dabei den Zugang zum Regime eröffnen [2].

Die Deutsche Gesellschaft für Immun- und Targeted Therapie e.V. (DGFIT) unterstützt bereits seit ihrer Gründung vor 25 Jahren wissenschaftliche Forschungsprojekte auf dem Gebiet der Immun- und Targeted Therapie in den unterschiedlichsten Bereichen. Unter anderem wird jährlich der mit 2.000 Euro dotierte Clinical Science Award (CSA) vergeben. Den CSA 2025 erhielt Dr. Adrian Gottschlich für seine herausragende Arbeit „Dissection of single-cell landscapes for the development of chimeric antigen receptor T cells in Hodgkin lymphoma“.

Den Clinical Science Award 2025 der Deutsche Gesellschaft für Immun- und Targeted Therapie e.V. (DGFIT) erhielt Dr. Adrian Gottschlich für seine herausragende Arbeit „Dissection of single-cell landscapes for the development of chimeric antigen receptor T cells in Hodgkin lymphoma“. Anbei eine Zusammenfassung.

Die Fortschritte der Molekularpathologie mit Identifikation zahlreicher onkogener Alterationen haben die Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) grundlegend verändert. Bei Erstdiagnose erfolgt eine molekularpathologische Charakterisierung als Voraussetzung für zielgerichtete Behandlungsstrategien. Bei einigen Subentitäten, insbesondere dem NSCLC mit EGFR-Mutation, ALK-, ROS1- oder RET-Fusion, ist in der fortgeschrittenen Erkrankungssituation eine zielgerichtete Erstlinientherapie zum Standard geworden. Parallel dazu hat die Immuncheckpoint-Inhibition (ICI) die Prognose von NSCLC-Patient:innen ohne zielgerichtete Option deutlich verbessert: Wir sehen heutzutage einen relevanten Anteil von Patient:innen, deren Erkrankung unter Immuntherapie mittel- bis langfristig kontrolliert werden kann. Während sich diese Therapieprinzipien bei vielen molekularen Subgruppen klar voneinander abgrenzen lassen, stellt das BRAF^V600-mutierte NSCLC eine besondere Entität dar, da sowohl die (Chemo-)Immuntherapie als auch die BRAF-/MEK-Inhibition Wirksamkeit zeigen. Dementsprechend muss die Wahl der Erstlinientherapie differenziert evaluiert werden.

Das cholangiozelluläre Karzinom (CCA) ist ein seltener Tumor, dessen Inzidenz und Mortalität weltweit jedoch kontinuierlich zunehmen [1]. Trotz Fortschritten in der Systemtherapie in den letzten Jahren liegt das mittlere Überleben für Patient:innen mit inoperablen Tumoren weiterhin bei weniger als 13 Monaten [2, 3]. Zu den biliären Tumoren (BTC) zählen das intrahepatische (iCCA), das perihiläre (pCCA) und das distale Cholangiokarzinom (dCCA), wobei pCCA und dCCA als extrahepatische Cholangiokarzinome (eCCA) zusammengefasst werden, sowie das Gallenblasenkarzinom [4]. Die molekularen Profile unterscheiden sich in den unterschiedlichen Lokalisationen: beispielsweise treten die bereits heute Therapie-relevanten IDH1-Mutationen überwiegend und FGFR2-Fusionen sogar nahezu ausschließlich bei iCCA auf, wohingegen pathogene KRAS-Varianten oder ERBB2 (HER2)-Überexpression häufiger bei eCCA vorkommen.

Nach 25 Jahren ohne neue Therapieoption ist mit der Zulassung der ersten zielgerichteten Therapie beim Isocitrat-Dehydrogenase (IDH)-mutierten Gliom Grad 2 ein Durchbruch gelungen. Vorasidenib bietet erstmals die Möglichkeit, direkt nach Diagnose durch eine aktive Therapie weitere therapeutische Interventionen wie eine belastende Radio-/Chemotherapie (RT/CT) zeitlich nach hinten zu schieben [1]. Für die Betroffenen bedeutet dies eine Chance auf einen längeren Erhalt der Lebensqualität mit einer wirksamen und im Allgemeinen gut verträglichen täglichen oralen Therapie.

Mitte Oktober 2025 fand die feierliche Jubiläumsveranstaltung zum 25-jährigen Bestehen der deutschen Gesellschaft für Immun- und Targeted Therapie (DGFIT) am Gründungsort in den Räumlichkeiten der Martini-Klinik am UKE, Hamburg-Eppendorf, statt.

Die aktualisierte S3-Leitlinie zur „Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms“ empfiehlt die Kombination aus CDK4/6-Inhibitor (CDK4/6i) und endokriner Therapie (ET) weiterhin mit dem höchsten Grad zur Erstlinientherapie bei Patient:innen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem (HR+/HER2-) metastasiertem Mammakarzinom (mBC). Damit bleibt Palbociclib [1] plus ET, neben Ribociclib und Abemaciclib, Behandlungsstandard in dieser Indikation. Datenbasis für die Empfehlung waren die Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zu den drei zugelassenen CDK4/6i. Diese zeigten beim progressionsfreien Überleben (PFS) jeweils einen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo [2]. Im nationalen wie internationalen Vergleich aktueller Behandlungsleitlinien besteht hinsichtlich der Erstlinientherapie beim HR+/HER2- mBC großer Konsens [3-6].

Für unfitte Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und Mutation der Isocitrat-Dehydrogenase-1 (IDH1) ist mit Ivosidenib erstmals eine zielgerichtete Therapie möglich. In Kombination mit Azacitidin erzielte der IDH1-Inhibitor bei günstiger Verträglichkeit ein bislang unerreichtes medianes Gesamtüberleben (mOS) von über 29 Monaten bei erhaltener Lebensqualität. Obligate Voraussetzung für die Therapie ist der Nachweis einer IDH1-Mutation.

Der humane epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-positive (HER2+) Brustkrebssubtyp macht ca. 15-20% aller Brustkrebsfälle aus. Die Erforschung der biologischen und molekularen Pathomechanismen von Brustkrebs hat zur Entwicklung und Einführung mehrerer Therapien geführt, die auf HER2 abzielen. Parallel dazu wurden verschiedene Eskalations-/Deeskalationsstrategien untersucht, um die Ergebnisse und die Patientenversorgung weiter zu optimieren. Die kontinuierliche Forschung der letzten 2 Jahrzehnte hat die Überlebenszeit von Patientinnen mit HER2+ Brustkrebs im Frühstadium (eBC) schrittweise verlängert. Die Aufnahme der postneoadjuvanten Therapie in die klinische Praxis hat das Überleben von Hochrisiko-Patientinnen ohne pathologisches Komplettansprechen (non-pCR) nach neoadjuvanter Therapie verbessert. Parallel dazu könnte der Einsatz moderner Anti-HER2-Wirkstoffe, insbesondere von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) wie Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd), bei ausgewählten Patientinnen in Zukunft den Verzicht auf eine systemische Chemotherapie ermöglichen. Aktuelle Forschungsarbeiten, die sich auf die Untersuchung der molekularen Heterogenität von HER2+ Brustkrebs konzentrieren, haben zur Identifizierung neuer prognostischer und prädiktiver Biomarker geführt, die den Weg für die Entwicklung einer personalisierten Therapie ebnen könnten.

Seit Ende April 2024 ist der hochselektive RET-Inhibitor Selpercatinib^a,b als Monotherapie bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen RET-Fusions-positiven soliden Tumoren zugelassen, wenn Behandlungsoptionen, die nicht auf RET abzielen, nur begrenzten klinischen Nutzen bringen oder ausgeschöpft sind [1]. Damit kann Selpercatinib bei RET-Fusions-positiven Tumoren unabhängig von der Krebsart und dem Ursprungsorgan eingesetzt werden. In der hier vorgestellten Kasuistik profitierte beispielsweise eine junge Frau mit vorbehandeltem aggressivem RET-Fusions-positivem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) relevant von dem Inhibitor – sowohl hinsichtlich der Effektivität als auch der Lebensqualität. Der Fallbericht bestätigt die Effektivität von Selpercatinib bei RET-Fusion tragenden Tumoren und unterstreicht die Bedeutung einer frühen und breit angelegten molekularen Testung beim TNBC und anderen Tumorentitäten mit fehlenden oder erschöpften Standardtherapien.

Die Kombinationstherapie Capivasertib + Fulvestrant zeigte in der Zulassungsstudie CAPItello-291 vielversprechende Ergebnisse [1]. Voraussetzung für den Einsatz ist der Nachweis einer oder mehrerer PIK3CA/AKT1/PTEN-Alteration(en) [2]*. Unterstützend zur Therapie ist ein aktives Therapiemanagement entscheidend, um Patient:innen frühzeitig zu unterstützen und optimale Behandlungsergebnisse zu erzielen.

BRAF-Mutationen treten beim malignen Melanom am häufigsten auf, sind aber – wenn auch deutlich seltener – ebenfalls beim Lungenkarzinom anzutreffen und hier oft mit einem besonders aggressiven Verlauf assoziiert [1-3]. Beim BRAF-mutierten Melanom bestehen nicht nur die meisten Therapieoptionen [4], sondern auch die langen Erfahrungen mit zielgerichteten Therapien, darunter auch die BRAF/MEK-Inhibitor-Kombination aus Encorafenib und Binimetinib [5]. Seit August 2024 ist Encorafenib + Binimetinib nunmehr auch für das fortgeschrittene BRAF^V600E-mutierte nicht-kleinzellige Lungen­karzinom (NSCLC) verfügbar: Die neue Kombinationstherapie zeigt hohe Ansprechraten bei gleichzeitig handhabbarem Nebenwirkungsprofil [6, 7], wie Expert:innen auf einem interdisziplinären Symposium, unter dem Vorsitz von Dr. Sylvia Gütz, Leipzig, anlässlich der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (DGP) berichteten.

Beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) ist die BRAF^V600E-Mutation ein entscheidender prognostischer Marker und mit hoher Resistenz gegenüber Chemotherapien sowie einer stark verkürzten Überlebenszeit verbunden. Ein neuer Therapiestandard für diese Hochrisikogruppe ist die Kombination aus dem selektiven BRAF-Inhibitor Encorafenib und dem Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab, da sie den Resistenzmechanismus effektiv durchbricht [1-3]. Nach verschiedenen retrospektiven Analysen [4, 5] bestätigen nun erstmals prospektiv erhobene Real-World-Daten [6] den in der Zulassungsstudie BEACON-CRC [3] klinisch belegten Nutzen der Kombinationstherapie unter alltäglichen Praxisbedingungen.

Die Deutsche Gesellschaft für Immun- und Targeted Therapie e.V. (DGFIT) unterstützt seit ihrer Gründung vor 25 Jahren wissenschaftliche Forschungsprojekte auf dem Gebiet der Immun- und Targeted Therapie in den unterschiedlichsten Bereichen. Unter anderem wird jährlich der mit 2.000 Euro dotierte Clinical Science Award (CSA) vergeben. Den CSA 2024 erhielt Dr. Theo Lorenzini für seine innovative Arbeit „Rational design of PD-1-CD28 immunostimulatory fusion proteins for CAR T cell therapy“.

Das State of the Art Meeting 2025 der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) fand am 8. März 2025 vor Ort in Frankfurt und online statt. Vorgestellt wurden die neuen Empfehlungen 2025, die von den 49 Kommissionsmitgliedern erarbeitet und konsentiert worden sind. Diese umfassen mehr als 600 Empfehlungsslides, gegliedert in 26 Kapitel (1).

Während BRAF-Mutationen beim Lungenkrebs vergleichsweise selten auftreten, ist ihr Anteil beim malignen Melanom deutlich höher. Gegenüber Pneumoonkolog:innen können Dermatoonkolog:innen nicht nur auf umfangreichere, sondern auch längere Erfahrungen mit zielgerichteten Therapieoptionen beim Melanom zurückgreifen. Dies gilt auch für die neue BRAF/MEK-Inhibitor-Kombination aus Encorafenib/Bimetinib, die kürzlich beim fortgeschrittenen, BRAF-V600E-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) verfügbar wurde.