Pembrolizumab | Beiträge ab Seite 7

Trotz hoher Heilungsraten in der Erstlinientherapie bleibt das rezidivierte und refraktäre Hodgkin-Lymphom (r/r HL) eine Herausforderung. Die Sequenzierung zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) dient zur Definition von HL-Subtypen, die durch Unterschiede in Genetik, Tumor-Microenvironment (TME) und klinischen Zeichen hervorstechen und auf die Identifizierung neuer Therapieansatzpunkte hoffen lassen.

Beim Urothelkarzinom der Harnblase stehen mittlerweile einige neue systemische und chirurgische Therapieoptionen zur Verfügung. So haben die Patient:innen dank der Zulassungen von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) und roboter­assistierten Operationsverfahren (radikale Zystektomie, Nephroureterektomie) bessere Erfolgsaussichten und weniger Nebenwirkungen. Dieser Artikel gibt einen Überblick über laufende Studien und neu zugelassene Medikamente.

Leberkrebs ist eine seltene Krebsart mit einer Inzidenzrate von 9,5% und einer Sterblichkeitsrate von 8,7% weltweit, die in Deutschland 9.500 Neuerkrankungen und etwa 8.000 Todesfälle pro Jahr ausmacht [1, 2]. Der geringe Unterschied zwischen Inzidenz und Mortalität verdeutlicht, dass die Prognose trotz der jüngsten Fortschritte bei den systemischen Behandlungsstrategien weiterhin schlecht ist. Daher besteht die Notwendigkeit, zusätzliche und wirksamere Strategien zur Verbesserung der Prognose von Patient:innen mit Leberkrebs zu entwickeln. Im Folgenden stellen wir Ihnen die erst vor Kurzem gegründete German Liver Cancer Study Group (GLCSG) vor, eine der ersten auf Leberkrebs fokussierten Initiativen in Deutschland, die sich zum Ziel gesetzt hat, die Prognose von Patient:innen mit Leberkrebs durch die Durchführung multizentrischer klinischer Forschung zu verbessern.

Bereits seit Gründung der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. in den 1990er Jahren war eine Hauptaufgabe der AUO die Förderung von Studien in der Uro-Onkologie. Hierfür unternimmt die AUO verschiedene Anstrengungen, um die Durchführung von qualitativ hochwertigen Studien im Indikationsgebiet zu fördern und zu beschleunigen. So unterzieht die AUO ihr eingereichte Studienprotokolle und -entwürfe einer Kurzbegutachtung. Bei positivem Ergebnis wird die Studie durch die AUO aktiv gefördert. Hierzu zählt die Publikation von Studienvorstellungen in einschlägigen Medien genauso wie die Präsentation der Studien auf der AUO-Homepage, zusätzlich werden diese in ihrer aktiven Phase in Bezug auf die Rekrutierung durch die AUO begleitet. Aus den somit gewonnenen Zahlen kann die AUO für künftig neu eingereichte Studien gezielte Zentren-Empfehlungen abgeben, sodass es den Sponsoren der Studien leichter fällt, für ihre Studie Studienzentren zu finden. Alle Maßnahmen der AUO hierbei zielen darauf ab, für eine schnelle Rekrutierung in qualitativ hochwertige Studien zu sorgen und somit für eine bessere medizinische Versorgung der Patienten von morgen auf Grundlage von evidenzbasierter Medizin einzutreten.

Der anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab wurde im Oktober 2023 von der Europäischen Kommission als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung von Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit hohem Rezidivrisiko nach vollständiger Resektion und Platin-basierter Chemotherapie zugelassen. Diese Zulassung basierte auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie KEYNOTE-091 (1).

Aktuelle Studiendaten deuten darauf hin, dass ein neues Therapiekonzept mit Enfortumab Vedotin (EV) plus Pembrolizumab (P) den bisherigen Standard mit Platin-basierter Chemotherapie beim fortgeschrittenem Blasenkarzinom in naher Zukunft ablösen wird. Bezüglich des fortgeschrittenen Magenkarzinoms befindet derzeit der monoklonale IgG1-Antikörper Zolbetuximab, der spezifisch an Claudin 18.2 (claudin-18 isoform 2, CLDN18.2) bindet, in der Zulassungseinreichungsphase.

Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren hat die therapeutischen Optionen bei vielen Krebserkrankungen revolutionär bereichert. Zunächst wurden sie bei fortgeschrittenen bzw. metastasierten Tumoren in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt. Ihre Wirksamkeit wurde jetzt auch im adjuvanten Setting geprüft. Neue Daten mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab bei Patient:innen mit einem lokalisierten Melanom, Brustkrebs und Nierenzellkarzinom sind vielversprechend.

Die neo- bzw. adjuvante Therapie ist beim kolorektalen Karzinom (CRC) Standard. Bisher stand dafür nur die Chemotherapie evtl. in Kombination mit einer Bestrahlung zur Verfügung. Erste Studien zeigen, dass die Immuntherapie einen neuen Ansatz bietet, der eine Chemotherapie sogar überflüssig machen könnte.

Wir befinden uns an einem historischen Punkt in der Melanombehandlung, so Dr. Eva Muñoz Couselo, Barcelona, Spanien, auf dem diesjährigen ESMO. Die adjuvante Immuntherapie ist derzeit die Standardbehandlung mit überschaubarem Toxizitätsprofil für Patient:innen mit resezierten Melanomen im Stadium IIB-IV. Bei den neoadjuvanten Therapien korreliert das pathologische Komplettansprecehn (pCR) mit einem verbessertem rezidivfreiem Überleben (RFS). Die optimale Dauer der neoadjuvanten Therapie und das optimale Schema der Durchführung sind noch nicht eindeutig festgelegt.

Pembrolizumab führte in der Phase-III-Studie KEYNOTE-564 als adjuvante Therapie bei bestimmten Patient:innen mit Nierenzellkarzinom (RCC) nach Nephrektomie oder nach Nephrektomie und Resektion metastasierter Läsionen zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Placebo. Die neuen OS-Daten untermauern den signifikanten Vorteil beim krankheitsfreien Überleben, der bereits in früheren Ergebnissen der Studie KEYNOTE-564 verzeichnet wurde

Die 3-Jahresdaten zum Gesamtüberleben (OS) der Phase-III-Studie zu Tebentafusp bei zuvor unbehandelten HLA-*02:01-positiven Patient:innen mit metastasiertem Uveamelanom wurden im New England Journal of Medicine veröffentlicht und als Late Breaking Abstract in einer Mini Oral Session auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2023 präsentiert.

Im Rahmen des diesjährigen Kongresses der European Society for Medical Oncology (ESMO) wurden erstmals Daten der Phase-III-Studie LIBRETTO-431 zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RET-Fusions-positiven Lungenkarzinoms (NSCLC) mit dem hochspezifischen RET-Inhibitor Selpercatinib (1) vorgestellt (2). In dieser Head-to-Head-Studie konnte die überlegene Wirksamkeit einer zielgerichteten Therapie versus den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab plus Chemotherapie in der Erstlinie beim RET-Fusions-positiven NSCLC gezeigt werden (2). Die Monotherapie mit Selpercatinib führte im Vergleich zu Pembrolizumab plus einer platinbasierten Chemotherapie zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) um mehr als 13 Monate (2). Die Daten der LIBRETTO-431-Studie bestätigen die bereits in der zulassungsrelevanten Phase-I/II-Studie LIBRETTO-001b gezeigte Wirksamkeit und Verträglichkeit von Selpercatinib (1-4).

Die im Rahmen des ESMO 2023 vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass immunonkologische (IO-)Behandlungen die Kurz- und Langzeitergebnisse für Patient:innen mit resektablem/reseziertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) verbessert haben. In der CheckMate 816-Studie konnte die erste neoadjuvante IO-Behandlung mit Nivolumab + Chemotherapie Vorteile bei der pathologischen Komplettremission (pCR) und dem langfristigen Überleben erreichen, ohne die chirurgische Durchführbarkeit zu behindern (1). Die Studien IMpower010 (2) und KEYNOTE-091 (3) zeigen die Vorteile von Atezolizumab und Pembrolizumab als adjuvante IO-Optionen nach vollständiger Resektion und adjuvanter Chemotherapie. Perioperative Behandlungen (CheckMate 77T, KEYNOTE-671, AEGEAN, NEOTORCH) bauen auf der neoadjuvanten IO-Therapie + Chemotherapie auf, indem sie nach der Operation eine adjuvante IO-Behandlung hinzufügen und lieferten überzeugende Ergebnisse beim ereignisfreien Überleben (EFS).

Noch vor nicht allzu langer Zeit waren die Überlebensraten von Melanom-Patient:innen deutlich kleiner als heute, da keine effektiven Therapien möglich waren. „Die Patient:innen starben, ohne große Chance auf therapeutische Behandlung“, erinnerte sich Prof. Dr. Claudia Pföhler, Homburg. Heute hingegen haben die betroffenen Patient:innen gute Überlebenschancen. Welche Therapieoptionen aktuell zur Verfügung stehen, und was in Zukunft vielleicht möglich sein wird, berichtete Pföhler im Rahmen des Kongresses der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) 2023 in Hamburg.

Da die meisten Melanome in einem frühen Stadium entdeckt werden und der Fokus daher auf den Therapien für dieses Patientenkollektiv liegt, ist es wichtig, auch einen Blick auf die adjuvanten Behandlungsmöglichkeiten zu werfen, die für Patient:innen im Stadium II zur Verfügung stehen. Im Rahmen des Deutschen Hautkrebskongresses der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) 2023 gaben Dr. Peter Mohr, Buxtehude, Prof. Dr. Jessica Hassel, Heidelberg, und Prof. Dr. Christoffer Gebhardt, Hamburg, Einblicke.

Die Inzidenz des auf Humane Papillomaviren (HPV)-positiven Oropharynxkarzinoms (OPSCC) ist in den letzten Jahren deutlich gestiegen. Inzwischen hat es bereits die Inzidenz des ebenfalls durch HPV verursachten Zervixkarzinoms überschritten. In der Mehrzahl der Fälle ist hierfür eine Infektion mit HPV Typ 16 verantwortlich. HPV-positive OPSCC sind seit der 8. Edition des AJCC/UICC (American Joint Committee on Cancer/Union Internationale Contre le Cancer) Staging Manual als eigene Entität aufgeführt. Die Diagnose erfolgt über eine histologische Sicherung mittels Panendoskopie und der immunhis­tochemischen Bestimmung der p16-Expression als Surrogatmarker. Auch wenn HPV-positive OPSCC ein besseres Gesamt­überleben als HPV-negative OPSCC zeigen, unterscheidet sich die Therapie aktuell nicht von der HPV-negativer OPSCC. Die Therapiestrategie richtet sich nach Tumorstadium, Lokalisation von Primärtumor/Metastasen und weiteren Faktoren wie Alter und Allgemeinzustand. Meist kommt eine Kombination aus Operation oder Radio(chemo)therapie zur Anwendung. In der Palliation werden neben der klassischen Chemotherapie inzwischen auch Immun-Checkpoint-Inhibitoren eingesetzt. HPV-positive Tumoren können grundsätzlich durch die HPV-Impfung verhindert werden. Seit 2018 empfiehlt die ständige Impfkommission (STIKO) neben der HPV-Impfung für Mädchen die HPV-Impfung auch für Jungen.

Die Entwicklung der Behandlung bösartiger ovarieller Keimzelltumoren ist eine der erfolgreichsten in der Geschichte der gynäkologischen Onkologie. Das Dysgerminom stellt dabei die häufigste Form bösartiger ovarieller Keimzelltumoren dar. Seit der Einführung der Platin-basierten Chemotherapie in den 1980er Jahren liegen die 5-Jahres-Überlebens­raten für Dysgerminome im Frühstadium bei nahezu 100% und für fortgeschrittene Stadien bei 98%. Trotz dieser bemerkenswerten Erfolge bleiben bei der Routinebehandlung viele Fragen offen, die in dieser Zusammenfassung behandelt werden (1). Einerseits hinsichtlich der chirurgischen Therapie, einschließlich Aspekten wie der Notwendigkeit einer routinemäßigen Omentektomie und Lymphadenektomie sowie der Bedeutung einer vollständigen chirurgischen Resektion und der Option einer fertilitätserhaltenden Operation. Andererseits werden die Chemotherapie und die Frage nach der Möglichkeit einer Deeskalation in frühen Stadien und das Potenzial der neoadjuvanten Chemotherapie in fortgeschrittenen Stadien diskutiert. Schließlich wird ein kurzer Überblick über die aktuellen Entwicklungen neuer medikamentöser Behandlungs­schemata gegeben.

Geschlechterunterschiede beim Harnblasenkarzinom (BC) und Nierenzellkarzinom (RCC) wirken sich auf den Erfolg verschiedener Therapien wie der Bacillus Calmette-Guérin (BCG)- und Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI)-Therapie aus. So zeigt eine aktuelle Metaanalyse Zusammenhänge zwischen ICI-Wirksamkeit und dem Geschlecht beim Urothelkarzinom (UC) und RCC (1). Eine weitere aktuelle Publikation deutet an, dass Sexualhormonspiegel als prognostische und prädiktive Biomarker beim metastasierten UC (mUC) dienen können (2). Auch hier unterscheiden sich die Befunde für Frauen und Männer.

Immuntherapeutische Fortschritte bei gastrointestinalen Tumoren sind zum großen Teil Biomarker-basiert. Dies zeigten die Vorträge bei einem Symposium im Rahmen der DGVS-Jahrestagung. Fortgeschrittene HER2-positive Adenokarzinome des Magens und des gastroösophagealen Übergangs (AEG) können nun bei Nachweis einer PD-L1-Expression (Combined Positive Score (CPS) ≥ 1) in der Erstlinie mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI) Pembrolizumab behandelt werden.