Pembrolizumab | Beiträge ab Seite 23

Die aus seiner Sicht wichtigsten ASCO-Studienergebnisse fasste Prof. Dr. Jürgen Wolf, Köln, auf einer Post-ASCO-Presseveranstaltung zusammen. Zu den diesjährigen Highlights gehören neben der POLO-Studie, der ersten erfolgreichen Biomarker-Studie beim Pankreaskarzinom, auch die TOPARP B-Studie, die den Weg zur personalisierten Therapie beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) ebnen könnte, sowie die CLL14-Studie, in der eine chemotherapiefreie Kombination das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängern konnte.

Kürzlich haben Studien gezeigt, dass neoadjuvante Immuntherapie (IT)- und zielgerichtete Therapie (TT)-Regime hohe pathologische Komplettremissions (pCR)-Raten und ein beeindruckendes rezidivfreies Überleben (RFS) bei Melanom-Patienten im Stadium III erzielen können. Eine beim ASCO vorgestellte gepoolte Analyse von 6 klinischen Studien mit neoadjuvanten systemischen Therapien (Nivolumab, Nivolumab + Ipilimumab, Pembrolizumab, Dabrafenib + Trametinib) bestätigte den Zusammenhang zwischen pCR und RFS nun in einem größeren Datensatz von Melanom-Patienten.

Das Urothelkarzinom der Harnblase ist keine seltene Erkrankung und tritt bei Männern 4x so häufig auf wie bei Frauen. Nach zystoskopischer Sicherung erfolgt die transurethrale Resektion des Blasentumors (TURB) als Initialtherapie. Bei Intermediate- und High-risk-Patienten ist zur Senkung des Rezidiv- und Progressionsrisikos eine zusätzliche Instillationstherapie notwendig. Randomisierte Studien und Metaanalysen haben gezeigt, dass die adjuvante Gabe von Bacillus Calmette-Guérin (BCG) der alleinigen TURB oder der adjuvanten Therapie mit Chemotherapeutika überlegen ist. Es verringert die Rezidivrate und verhindert oder verzögert die Tumorprogression in eine muskelinvasive Erkrankung. BCG hat allerdings eine relevante Toxizität, wenngleich nur rund 5% der Patienten schwere Nebenwirkungen haben. Bei fehlendem Ansprechen auf BCG ist die radikale Zystektomie die Therapie der Wahl. Diese Patienten mit (noch) nicht-muskelinvasivem Urothelkarzinom der Harnblase (NMIBC) mit oder ohne Carcinoma in situ (Cis) haben einen verständlichen Wunsch nach Erhalt der eigenen Blase und stellen daher einen Problemfall in der Uro-Onkologie dar. Besonders für die Patienten, die bereits unter oder unmittelbar nach einer BCG-Instillationstherapie einen weiteren Progress zeigen, gilt es, Alternativen zu finden. Hierfür bieten sich die Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CIs) an. Dieser Beitrag gibt einen Überblick über neue, in Studien geprüfte Behandlungsmodalitäten der Immun-Onkologika (IO).

Auf dem diesjährigen Kongress der American Association for Cancer Research (AACR) wurden neue Langzeitdaten zur Wirksamkeit des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab (Keytruda^®) vorgestellt (1). Bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom belegen die 5-Jahres-Daten der internationalen Phase-III-Studie Keynote-006 einen deutlichen Überlebensvorteil für Pembrolizumab gegenüber Ipilimumab.

Seit der Zulassung der zielgerichteten und Immuntherapien beim metastasierten Melanom gibt es für Patienten bessere Überlebensraten im Vergleich zur vorangehenden Ära der Chemotherapien. Bei den Checkpoint-Inhibitoren (CIs) sind Anti-CTLA-4-Antikörper und Anti-PD-1-Antikörper als Firstline-Therapien im Stadium IV zugelassen. Die Kombination aus beiden verspricht eine nie da gewesene Wirkung – bei allerdings erheblichem Nebenwirkungsrisiko. Auch eine kombinierte zielgerichtete Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren verzeichnet große Erfolge bei Patienten mit einer BRAF-V600-Mutation. Im Vergleich zur Monotherapie zeigen sich Vorteile im Gesamt- und progressionsfreien Überleben (OS, PFS) bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil. Derzeit wird in klinischen Studien die Triple-Therapie, die Kombination aus BRAF-/MEK-Inhibitoren und einem CI geprüft, um eventuellen Resistenzen gegen zielgerichtete Therapien entgegenzuwirken.

Die Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren stellt heute den Therapiestandard für Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom dar, wenn sie zuvor auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben. Immer mehr Daten zeigen, dass die Patientinnen unabhängig von ihrem BRCA-Status von der Erhaltungstherapie profitieren, betonten Experten im Rahmen der Charité-Mayo-Konferenz Anfang April in Berlin. Auch eine fehlende homologous recombination deficiency (HRD) könne nicht dazu herangezogen werden, Patientinnen von der PARP-Inhibitor-Therapie auszuschließen. Als Kombinationspartner für Immun-Checkpoint-Inhibitoren und anti-angiogene Wirksubstanzen gewinnen PARP-Inhibitoren ebenfalls immer mehr an Bedeutung, so die Experten.

Ist nach initialer Diagnose eines Pankreaskarzinoms keine kurative Resektion möglich, wird dem Patienten eine systemische chemotherapeutische Behandlung neben einer besten unterstützenden Behandlung zur Prognoseverbesserung angeboten. Unbehandelt führt die aggressive Erkrankung innerhalb von 2-4 Monaten zum metastatischen Organversagen und Tod. Zu den Hauptbestandteilen der besten unterstützenden Behandlung gehören eine adäquate Schmerztherapie, Empfehlungen zur Ernährungstherapie, das Angebot einer psychoonkologischen Unterstützung sowie die soziale Absicherung in der veränderten Situation.

Das Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) spricht im Vergleich zu anderen soliden Tumoren auf die teilweise bereits seit mehreren Jahren etablierten zielgerichteten Therapien nur in geringem Maße an. Grund hierfür ist das auch für die relative Resistenz gegenüber konventioneller Chemotherapie verantwortliche Tumorstroma, welches den Tumor vor externen Einflüssen schützt. Die Kombination von vorwiegend Gemcitabin-haltiger Chemotherapie mit etablierten zielgerichteten Molekülen wie Erlotinib, Cetuximab, Bevacizumab oder auch Insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1-R)-Antagonisten blieb bis zum aktuellen Zeitpunkt weit hinter den Erwartungen zurück.

Eine im Rahmen einer Oral Abstract Session bei der 55. ASCO-Jahrestagung in Chicago/IL, USA, vorgestellte Studie liefert Hinweise darauf, dass eine Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab nach Ansprechen auf eine Platin-basierte Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom die durch die Chemotherapie erzielten Erfolge erhalten und das progressionsfreie Überleben der Patienten verlängern kann (1,2).

Aktuelle Studiendaten, die beim 60. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) e.V. vorgestellt wurden, zeigen, dass eine kombinierte Immun-Chemotherapie aus Immun-Checkpoint-Inhibitoren gemeinsam mit (nab-)Paclitaxel und Carboplatin das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) verbessert.

Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist das dritthäufigste urologische Karzinom und wird jährlich circa 15.500x in Deutschland neu diagnostiziert (Robert-Koch-Institut). Aufgrund neuer und zielgerichteter Therapieoptionen des metastasierten RCC in den letzten 10 Jahren beträgt das „real-life“ mediane Gesamtüberleben (mOS) aktuell um die 25 Monate mit einem deutlichen Vorteil für Patienten mit einer guten Prognose (72 Monate) und einer 5-Jahres-Überlebensrate von 30%. Nichtsdestotrotz ist die Mortalitätsrate noch hoch: Pro Jahr sterben ca. 5.500 Patienten an einem RCC (1, 2).

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) sind eine heterogene Gruppe von Tumorentitäten, die zum einen die gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren (NET), zum anderen die neuroendokrinen Karzinome (NEC) beinhalten. Die metastasierten NET werden meist mit Somatostatin-Analoga (SSA), Peptidradiorezeptortherapie (PRRT), lokal-/regional-ablativen Verfahren sowie zielgerichteten Therapien behandelt. Der Goldstandard bei den aggressiven NEC im Stadium IV ist hingegen die Chemotherapie. Mit den Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CIs) könnte sich insbesondere für Patienten mit NEC oder NET G3, Mikrosatelliteninstabilität (MSI) oder hoher Tumormutationslast (TMB) eine neue Therapieoption ergeben.

Die Immuntherapie bei Krebsbehandlungen ist derzeit in aller Munde. Auch in der gynäkologischen Onkologie werden große Hoffnungen in diesen Ansatz gesetzt. Erste Studienergebnisse lassen jedoch noch viele Fragen unbeantwortet. PD Dr. Dr. Christian Kurbacher, Bonn, erörtert dies im Folgenden näher.

Die Zulassung von Pembrolizumab (Keytruda^®) für den Einsatz beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) wurde kürzlich basierend auf Ergebnissen der Keynote-407-Studie um eine Indikation erweitert: Als erster PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor kann der Wirkstoff nun in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinientherapie des metastasierenden NSCLC (mNSCLC) mit Plattenepithel-Histologie eingesetzt werden.

In der Onkologie ist im Moment eine rasante Entwicklung zu verzeichnen. So haben Checkpoint-Inhibitoren (CIs) das Behandlungsspektrum bei zahlreichen Krebserkrankungen deutlich erweitert und weitere Immuntherapeutika sind in der Pipeline. Eine Herausforderung für die Zukunft wird die Selektion der am besten geeigneten Patienten für die verschiedenen Therapieformen sein.

Randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie zu Pembrolizumab (MK-3475) als adjuvante Monotherapie des Nierenzellkarzinoms nach Nephrektomie (Keynote-564) – AUO-Nr. AN 45/17.

Auch in der Therapie des rezidivierten Ovarialkarzinoms reichen die Behandlungsmöglichkeiten heute dank zielgerichteter und immunonkologischer Substanzen über die Chemotherapie hinaus – wobei deren optimale Sequenz möglicherweise noch nicht ausreichend geklärt ist, so Dr. Sandro Pignata, Neapel, Italien. Im Rahmen des 12. internationalen Symposiums der European Society for Medical Oncology (ESMO) zur Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms gab Pignata eine Übersicht zum aktuellen Status Quo der systemischen Rezidivtherapie und zu Neuerungen in der klinischen Praxis. Neben der Kombination von Bevacizumab und Chemotherapie zeigt die Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren in der Rezidivsituation nach Ansprechen auf Platin überzeugende Aktivität. Für die Therapieentscheidung sollten heute neben dem therapiefreien Intervall eine Reihe von Faktoren berücksichtigt werden.

Die Keynote-365-Studie ist eine Phase-1b/2-Umbrella-Studie, in der verschiedene Kombinationstherapien bei Patienten mit vorbehandeltem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) getestet werden. Auf dem ASCO-GU wurden nun frühe Ergebnisse von Kohorte A, in der Pembrolizumab und Olaparib kombiniert wurden, berichtet: Die Kombination zeigt Wirksamkeit, und das Sicherheitsprofil stimmt mit den jeweiligen Profilen der Einzelsubstanzen überein.

Das Cholangiokarzinom (CCA) gilt trotz einer steigenden Inzidenz weiterhin als seltene Tumorentität. Aufgrund eines klinisch oft lange inapparenten Verlaufs und fehlender Strategien zur Früherkennung ist zum Zeitpunkt der Diagnose häufig bereits eine chirurgische Resektion nicht mehr möglich, sodass palliative Therapiekonzepte im Vordergrund stehen. Die Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin stellt zwar weiterhin den Standard dar, erste Studien mit molekularen Ansätzen in selektionierten Patientenkollektiven sind jedoch sehr vielversprechend und unterstreichen den Einzug der personalisierten Medizin in die Therapie des CCA sowie die zunehmende Bedeutung einer frühzeitigen genetischen Diagnostik. Darüber hinaus finden auch lokale Therapiekonzepte vermehrt Berücksichtigung, deren Stellenwert innerhalb von Studien evaluiert werden muss. Dieser Artikel fasst die aktuellen Therapiemöglichkeiten zusammen mit einem Schwerpunkt auf systemischen Therapiestrategien.