Pembrolizumab | Beiträge ab Seite 24

Der dritte „Onkologie-Summit 2018“ (1) bot erstmals im Rahmen eines virtuellen Kongresses die Möglichkeit, sich über neue und spannende Daten zu den Entitäten NSCLC und Pankreaskarzinom zu informieren und auszutauschen. Der Online-Kongress wurde von der CME-Akademie organisiert.

Kopf-Hals-Tumoren zählen zu den sechsthäufigsten Karzinomen weltweit. Ihre Inzidenz ist stark mit dem Konsum von Alkohol und Tabak assoziiert. Die HPV-assoziierten Oropharynxkarzinome scheinen eine eigenständige Entität mit einer deutlich besseren Prognose zu sein. Derzeit laufen mehrere Studien zur Analyse der Effektivität einer weniger intensiven Therapie bei diesen Patienten. Ungeachtet der Fortschritte durch die multimodalen Therapiekonzepte in frühen Stadien von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren ist die Rezidivrate hoch. Ca. 50% aller Patienten erleiden ein lokales Rezidiv nach einer kurativen Therapie und 25% entwickeln Fernmetastasen. Das mediane Gesamtüberleben (OS) für nicht lokoregionär kurativ behandelte Patienten beträgt 6-10 Monate, bei Platin-refraktären Patienten liegt es sogar bei knapp 2 Monaten unter best supportive care (1).

Das Lungenkarzinom ist die häufigste und tödlichste maligne Erkrankung beim Mann und noch die zweithäufigste bei der Frau (1). Durch 2 Sprunginnovationen – den Nachweis von Treibermutationen bei etwa 25% der Patienten und den Nachweis des Ansprechens auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CIs) – haben sich die Therapiestandards und Aussichten der Patienten auf Ansprechen, Überleben und Heilung dramatisch verbessert (2). Diese Verbesserung lässt sich aber nur erzielen, wenn die Patienten vor Beginn der Therapie auf die notwendigen molekularen und immun-histochemischen Marker getestet werden, damit eine optimale Therapiestratifizierung und Behandlung erfolgen kann (3). Der Artikel beschreibt die im Januar 2019 relevanten Therapiealgorithmen für die Immuntherapie und die notwendigen diagnostischen Verfahren, die bei Patienten mit Lungenkrebs obligat durchgeführt werden sollten. Vor der Einleitung einer Immuntherapie beim metastasierten nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) sollte immer eine Treibermutation ausgeschlossen werden, d.h. EGFR und ALK.

Bahnbrechende Ergebnisse der Immuntherapie bei neoplastischen Erkrankungen, insbesondere beim malignen Melanom, Hodgkin-Lymphom sowie nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom rücken die Immuntherapie auch beim Mammakarzinom zunehmend in den Fokus. Bisherige Daten legen nahe, dass v.a. Patientinnen mit einem triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) von einer Immuntherapie profitieren. Auch HER2-positive (HER2+) Tumoren scheinen eine höhere Immunogenität zu besitzen, wohingegen luminale Tumoren als eher gering immuno-gen gelten. Da die Patientinnen-Kollektive, welche von der Therapie profitieren, noch nicht klar definiert sind, werden Therapieansätze in Studien untersucht, um diese besser zu verstehen.

Die Tumorbehandlung ist in den letzten Jahren und Jahrzehnten spezifischer und erfolgreicher geworden. Es ist gelungen, die Tumorpathogenese immer besser zu verstehen und zielgerichtete Medikamente zu entwickeln. Doch die translationale Forschung steht erst am Anfang. Ziel ist es, mit präziser Medizin das richtige Medikament für den richtigen Patienten zu entwickeln. Die Dynamik sei enorm, berichtete Prof. Dr. Thorsten Zenz, Zürich, Schweiz. Den eigentlichen Durchbruch sehe er in den enormen technologischen Errungenschaften der letzten Jahre und Jahrzehnte. Sie hätten eine Genomsequenzierung technisch erst möglich gemacht und die Option eröffnet, genetische Veränderungen zu erkennen und potentielle therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren.

Der Interessenverband zur Qualitätssicherung in der Uro-Onkologie Deutschland e.V. (IQUO) hat sich in diesem Jahr in d-uo (Deutsche Uro-Onkologen) umbenannt. Zur Kommunikation unserer Ziele, Bindung bestehender und Gewinnung neuer Mitglieder wurde eine bundesweite d-uo-Fortbildungsserie initiiert. Das Anliegen von d-uo ist die Unterstützung niedergelassener Urologen und Uro-Onkologen bei der Dokumentation onkologischer Patienten, deren Meldung an die Krebsregister ohne erneuten redundanten Dokumentationsaufwand sowie die Verbesserung der uro-onkologischen Versorgungsforschung. Nach der erfolgreichen Auftaktveranstaltung im August in Berlin fand am 03.11.2018 die zweite d-uo-Fortbildung in Hamburg statt. Den Schwerpunkt der gut besuchten Veranstaltung bildete der Dokumentations-Workshop zur online-Dokumentation mit der neuen d-uo-Software sowie die Referate der Jahresneuheiten der Tumorentitäten Urothelkarzinom, Prostatakarzinom und Nierenzellkarzinom. Hierbei wurde den Fallbesprechungen und dem Erfahrungsaustausch ein größeres Gewicht als bisher eingeräumt.

Das Lynch-Syndrom ist die häufigste Form von erblichem Darmkrebs. Ursächlich liegen der Erkrankung Keimbahnmutationen in einem der Mismatch-Reparatur (MMR)-Gene MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2 zugrunde. Dies führt bereits in jungem Alter zum Auftreten von Mikrosatelliten-instabilen (MSI) kolorektalen Karzinomen (CRC), aber auch zu einer höheren Inzidenz an Karzinomen des Endometriums, Magens und anderer Organe. Die Identifikation der Patienten durch eine suffiziente Familienanamnese mit Hilfe der Amsterdam-II- und revidierten Bethesda-Kriterien ist entscheidend, um eine optimale Vorsorge und Therapie von Patienten und deren Angehörigen zu gewährleisten.

„Die Melanomtherapie hat eine beispiellose Entwicklung gezeigt“, sagte PD Dr. Martin Kaatz, Gera. „Mittlerweile liegen 5-Jahres-Überlebensdaten der Keynote-001-Studie (1) mit Pembrolizumab vor, die zeigen: 41% der nicht vorbehandelten Patienten sind nach 5 Jahren noch am Leben.“ Die Daten bestätigen die dauerhafte antitumorale Wirksamkeit und ein handhabbares Sicherheitsprofil ohne schwerwiegende Langzeittoxizitäten des Anti-PD-1-Antikörpers, so Kaatz.

Die Liste der zugelassenen Indikationsgebiete für Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CIs) wie Pembrolizumab wird immer länger. Zahlreiche positive Studiendaten bei verschiedenen soliden Tumoren lassen vermuten, dass dieser Trend unvermindert weitergeht. Bei einem Satellitensymposium von MSD beim DGHO 2018 wurden aktuelle Daten zu Pembrolizumab beim Lungenkarzinom, Kopf-Hals-Tumoren und gastrointestinalen Tumoren vorgestellt.

Durch die Einführung neuer Behandlungsoptionen ist die Wahl der optimalen Therapie für Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom in den vergangenen Jahren zunehmend komplizierter geworden. Hinzu kommt ein Wirkverlust dieser Therapien durch das Auftreten neuartiger Resistenzen im Behandlungsverlauf. Zur Entwicklung eines optimalen, individualisierten Therapiekonzepts werden daher dringend Biomarker benötigt. Nur so kann eine Resistenzentwicklung frühzeitig erkannt werden. Dies ermöglicht es, Patienten unwirksame Therapien und damit verbundene Nebenwirkungen zu ersparen. Neben einer Auswahl klassischer Biomarker wie Prostata-spezifisches Antigen (PSA) und Alkalische Phosphatase (ALP) werden im Rahmen dieses Übersichtsartikels auch vielversprechende künftige Biomarker wie zirkulierende Tumorzellen, zellfreie Tumor-DNA, Androgenrezeptor (AR)-Mutationen und Splice-Varianten, Mikrosatelliteninstabilität, DNA-Reparaturmechanismusdefekte sowie Marker für eine Trans-/Entdifferenzierung vorgestellt.

Der Einsatz zielgerichteter biologischer Medikamente und Immuntherapien in fast allen onkologischen Indikationen hat eine neue Ära in der klinischen Onkologie eingeläutet. Ein international besetztes Satellitensymposium von TESARO im Rahmen des Jahreskongresses der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) beschäftigte sich mit der Perspektive der Patienten im Hinblick auf diese Entwicklung. Unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Christoph Zielinski, Wien, Österreich, und Dr. Florian Scotté, Surènes, Frankreich, diskutierten Experten die supportivmedizinischen Herausforderungen der neuen Therapiemöglichkeiten und insbesondere die Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor wie Niraparib (Zejula^®) bei Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom. Niraparib konnte das progressionsfreie Überleben (PFS) in einer großen Phase-III-Studie unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus verlängern, wobei die Lebensqualität (QoL) der Frauen erhalten blieb.

Lesen Sie hier mehr zur Phase-III-Studie Keynote-407.

Beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IV ist nach der S3-Leitlinie der Therapieansatz i.d.R. leider nur ein palliativer, d.h. es ist meist keine Heilung, sondern nurmehr eine Überlebensverlängerung und eine Symptomlinderung zu erwarten. Finden sich im Tumor Treibermutationen, die für das maligne Wachstum ursächlich sind, kann zielgerichtet behandelt werden. Ist eine zielgerichtete („targeted“) Therapie möglich, verspricht dies für den Patienten i.d.R. eine Therapie mit weniger Toxizität und besserer Effektivität. Die bisherige Standard-Chemotherapie konnte somit zunehmend durch zielgerichtete Therapien ersetzt werden, nicht zuletzt, weil hierbei die therapiebedingten Lebensqualitätseinschränkungen deutlich geringer sind. Bei Patienten mit Tumoren ohne Treibermutationen kann neuerdings die bisherige Standard-Chemotherapie mit einer Immuntherapie kombiniert werden, was ein besseres Ansprechen und damit eine bessere Lebensqualität verspricht.

Durch stetig optimierte Therapieansätze steigt die Rate an Langzeitüberlebenden mit einer Krebserkrankung. Es wird daher für den einzelnen Patienten wahrscheinlicher, bei Oligometastasierung/-progress oder symptomatischer Metastasierung eine Strahlentherapie (RT) zu erhalten. Die Kombination von RT und zielgerichteten antitumorösen Medikamenten kann z.B. ein vorzeitiges Umstellen der Systemtherapie verhindern. Es ist zu erwarten, dass diese „neuen“ Medikamente auch in der kurativen Situation vermehrt eingesetzt werden, z.B. in Kombination mit einer kurativen Radiochemotherapie (RCT), die bei vielen Organtumoren die Standardtherapie ist. Bei den klassischen Zytostatika ist bei Gemcitabin allgemein und bei Anthrazyklinen simultan zur Thorax-RT Vorsicht geboten. Bei neueren zielgerichteten Medikamenten gilt dies für BRAF-Inhibitoren generell, Bevacizumab bei Thorax-RT und Sorafenib/Sunitinib bei RT der Leber. Insgesamt sollten bei simultaner oder sequentieller Therapie hochkonformale RT-Techniken eingesetzt und der Patient klinisch engmaschig überwacht werden.

Die Immun-Checkpoint-Blockade wird bereits erfolgreich beim metastasierten Melanom eingesetzt. Bestätigt wird diese Strategie durch aktuelle Langzeitdaten für den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda^®), auch in der Adjuvanz.

In der Keynote-189-Studie wurde die Kombination aus Chemo- und Immuntherapie in der Erstlinie beim metastasierenden NSCLC ohne Plattenepithel-Histologie und ohne Treibermutationen untersucht. Dabei zeigte sich die Kombinationstherapie der reinen Chemotherapie unabhängig vom Level der PD-L1-Expression überlegen. Experten gehen deshalb davon aus, dass die Kombination zumindest für Patienten mit einer PD-L1-Expression < 50% der neue Standard sein wird.

Der WCGC feierte in diesem Jahr seinen 20. Geburtstag. Die Kongress-Präsidenten Mario Dicato, Luxemburg, Eric Van Cutsem, Belgien, und Josep Tabernero, Spanien, versprachen ein herausragendes Fortbildungsereignis, das alle Aspekte zur Diagnose und Behandlung von Patienten mit gastrointestinalen Tumoren anspricht. Mehr als 60 Experten waren dazu eingeladen, Vorträge in Vorlesungen, Debatten, Keynote-Lectures und Abstract-Sitzungen zu halten. Im Folgenden eine kleine Auswahl der neuesten klinischen Ergebnisse aus den Abstract-Sitzungen.

Bis vor wenigen Jahren hatten Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom eine sehr schlechte Prognose. Die Identifikation wichtiger Signalwege der Tumorbiologie sowie genetischer Veränderungen in Melanomzellen führte zur Entwicklung zielgerichteter Inhibitoren. Daneben führte das zunehmende Verständnis der Tumor-Immunzell-Interaktion zur Entwicklung spezifischer Checkpoint-Inhibitoren (CIs). Durch diese neuen Therapieoptionen konnte die Prognose von Melanom-Patienten wesentlich verbessert werden. Deren Einsatz in verschiedenen Tumorstadien und die Kombination mit anderen Therapien wurden und werden in unterschiedlichen klinischen Studien geprüft. Dieser Artikel fasst die aktuellen Entwicklungen zusammen.

Eine adjuvante Therapie wird als unterstützende (lat. adiuvare=helfen) Therapiemodalität einer kurativen Therapie (i.d.R. operative Resektion eines Malignoms) angeschlossen. Das Ziel der adjuvanten Therapie ist die Reduktion der Wahrscheinlichkeit eines Tumorrezidivs und die Beseitigung von zum Zeitpunkt der adjuvanten Therapie okkulter Tumorzellen.