Pembrolizumab | Beiträge ab Seite 24

In der Keynote-189-Studie wurde die Kombination aus Chemo- und Immuntherapie in der Erstlinie beim metastasierenden NSCLC ohne Plattenepithel-Histologie und ohne Treibermutationen untersucht. Dabei zeigte sich die Kombinationstherapie der reinen Chemotherapie unabhängig vom Level der PD-L1-Expression überlegen. Experten gehen deshalb davon aus, dass die Kombination zumindest für Patienten mit einer PD-L1-Expression < 50% der neue Standard sein wird.

Der WCGC feierte in diesem Jahr seinen 20. Geburtstag. Die Kongress-Präsidenten Mario Dicato, Luxemburg, Eric Van Cutsem, Belgien, und Josep Tabernero, Spanien, versprachen ein herausragendes Fortbildungsereignis, das alle Aspekte zur Diagnose und Behandlung von Patienten mit gastrointestinalen Tumoren anspricht. Mehr als 60 Experten waren dazu eingeladen, Vorträge in Vorlesungen, Debatten, Keynote-Lectures und Abstract-Sitzungen zu halten. Im Folgenden eine kleine Auswahl der neuesten klinischen Ergebnisse aus den Abstract-Sitzungen.

Bis vor wenigen Jahren hatten Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom eine sehr schlechte Prognose. Die Identifikation wichtiger Signalwege der Tumorbiologie sowie genetischer Veränderungen in Melanomzellen führte zur Entwicklung zielgerichteter Inhibitoren. Daneben führte das zunehmende Verständnis der Tumor-Immunzell-Interaktion zur Entwicklung spezifischer Checkpoint-Inhibitoren (CIs). Durch diese neuen Therapieoptionen konnte die Prognose von Melanom-Patienten wesentlich verbessert werden. Deren Einsatz in verschiedenen Tumorstadien und die Kombination mit anderen Therapien wurden und werden in unterschiedlichen klinischen Studien geprüft. Dieser Artikel fasst die aktuellen Entwicklungen zusammen.

Eine adjuvante Therapie wird als unterstützende (lat. adiuvare=helfen) Therapiemodalität einer kurativen Therapie (i.d.R. operative Resektion eines Malignoms) angeschlossen. Das Ziel der adjuvanten Therapie ist die Reduktion der Wahrscheinlichkeit eines Tumorrezidivs und die Beseitigung von zum Zeitpunkt der adjuvanten Therapie okkulter Tumorzellen.

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener, hoch aggressiver, neuroendokriner Tumor der Haut, der vorwiegend ältere, hellhäutige Patienten betrifft, zu Lokalrezidiven neigt, und häufig regional- sowie fernmetastasiert. Die wichtigsten ätiopathogenetisch relevanten Faktoren des MCC sind das Merkelzell-Polyomavirus (MCPy-Virus), die chronische Sonnenexposition und die Immunsuppression.

Checkpoint-Inhibitoren haben die Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms einen großen Schritt nach vorn gebracht. Mittlerweile gibt es mehrere Optionen, die sich miteinander messen lassen müssen. Neue Daten belegen anhaltende Wirksamkeitsvorteile der Immuntherapie mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom.

Beim 42. Münchener Fachpresse-Workshop wurden unter der Moderation von Prof. Dr. Petra Feyer, Berlin, praxisrelevante Neuigkeiten vom diesjährigen ASCO-Kongress zu den Themen Lungen-, Ovarial- und Mammakarzinom sowie aktuelle Fortschritte in der onkologischen Supportivtherapie bei Kindern thematisiert. Beim Lungenkarzinom zeichnen sich laut Prof. Dr. Christian Schumann, Klinikverbund Kempten-Oberallgäu, sowohl für nicht-kleinzellige (NSCLC) als auch für kleinzellige Tumoren (SCLC) zukunftsträchtige Neuentwicklungen ab. Zu erwähnen sei hierbei insbesondere der kombinierte Einsatz von Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) und Chemotherapie beim NSCLC im Stadium IV und eine neue, gegen das Target DLL3 gerichtete Therapie mit dem Wirkstoff Rovalpituzumab-Tesirin beim fortgeschrittenen SCLC. Beim Ovarialkarzinom stehen laut Prof. Dr. Michael Bohlmann, Mannheim, in der rezidivierten oder refraktären Situation die neuen Wirkstoffe Niraparib (ZEJULA^®) und Pembrolizumab als Monotherapien und miteinander kombiniert im Fokus. In Bezug auf das hormonrezeptorpositive Mammakarzinom stellte Prof. Dr. Peter Fasching, Erlangen, aktuelle Studienergebnisse zum neuen CDK4/6-Inhibitor Ribociclib (KISQALI^®) vor, der in Kombination mit Fulvestrant eine effektive und verträgliche Therapie in der fortgeschrittenen Krankheitssituation darstellt. Die pädiatrisch-onkologische Supportivtherapie hat laut Univ.-Prof. em. Dr. Herbert Jürgens, Münster, durch die Zulassung des oral zu verabreichenden NK₁-Rezeptorantagonisten Aprepitant (EMEND^®) für die antiemetische Prophylaxe bei Kindern im Jahr 2016 einen großen Fortschritt erfahren. Mit der aktuellen Zulassungserweiterung für Fosaprepitant (IVEMEND^®) steht nun auch ein intravenös zu applizierender NK₁-Rezeptorantagonist für die Antiemese in der pädiatrischen Onkologie zur Verfügung.

Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (CIs) steht weltweit im Fokus des Interesses klinischer Onkologen, so auch bei der 54. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Anfang Juni in Chicago, USA. Allein zum Anti-PD-1 (Programmed-Death-1)-Rezeptor-Antikörper Pembrolizumab wurden bei der Tagung über 250 Abstracts vorgestellt. Diese umfassten neben Updates zu bereits publizierten Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von CIs im Langzeitverlauf zeigen, auch Ergebnisse zu neuen Tumorentitäten.

Die Daten der TOPACIO-Studie zeigen eine vielversprechende Aktivität von Niraparib (Zejula^®) in Kombination mit einem Anti-PD-1 monoklonalen Antikörper beim Platin-resistenten bzw. Platin-refraktären Ovarialkarzinom und beim triple-negativen Mammakarzinom. Die Wirksamkeit ist nicht auf Patientinnen mit BRCA-Mutation beschränkt und unterstützt die Durchführung von Zulassungsstudien in diesen Indikationen. Die Ergebnisse der QUADRA-Studie zeigen ein dauerhaftes Ansprechen der Patientinnen mit stark vorbehandeltem rezidivierten Ovarialkarzinom auf die Therapie mit Niraparib auch bei Patientinnen ohne BRCA-Mutation und legen eine Ausweitung der Zulassung von Niraparib nahe.

Die Rolle der PARP-Inhibition in der Therapie des Ovarialkarzinoms entwickelt sich derzeit mit großer Dynamik. Für die Erhaltungstherapie des Platin-sensiblen high-grade serösen Ovarialkarzinomrezidivs steht mit Niraparib (Zejula^®) ein PARP-Inhibitor zur Verfügung, der unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus eingesetzt werden kann. Mittlerweile gibt es auch vielversprechende erste Daten zur Kombination von Niraparib mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab beim Platin-resistenten Ovarialkarzinomrezidiv. Relevante Aspekte in der Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs und aktuelle Daten zu Niraparib wurden auf einem Symposium von Tesaro Bio im Rahmen der 27. Wissenschaftlichen Tagung der Österreichischen Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) 2018 unter dem Vorsitz von Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Innsbruck, vorgestellt. Marth präsentierte auch den Fallbericht einer Patientin mit rezidiviertem Ovarialkarzinom ohne BRCA-Mutation, die sich seit über 3 Jahren unter Erhaltungstherapie mit Niraparib in kompletter Remission befindet.

Auch in diesem Jahr war es wieder spannend auf dem Senologie-Kongress. Das „genomic profiling“ hat in allen Disziplinen der Brustkrebsdiagnostik und -therapie Einzug gehalten. Genomische Daten werden zunehmend die Entscheidungsprozesse im klinischen Alltag beeinflussen. Um Patientinnen und Patienten weiterhin gut beraten zu können, müssen die Therapeuten Schritt halten mit den neuen Entwicklungen in Tumorbiologie, Genetik und Bioinformatik. Dr. Christoph Uleer, Hildesheim, stellt im Beitrag seine persönlichen Eindrücke vom Kongress dar.

Das 6. Gipfelstürmer-Symposium bot dieses Jahr wieder ein breitgefächertes Programm. Neben den wichtigsten Empfehlungen aktueller Konsensuskonferenzen, Highlights vom San Antonio Breast Cancer Symposium 2017 und der Vorstellung der in Deutschland geplanten und laufenden Studien diskutierten Referenten und Teilnehmer – zum Teil durchaus kontrovers – über zukunftsweisende Trends und Standards in der Therapie des Mammakarzinoms.

Das Uvea-Melanom (Aderhautmelanom) ist eine seltene Entität, aber der häufigste primär am Auge lokalisierte maligne Tumor bei Erwachsenen (1). In etwa 50% der Fälle entstehen trotz adäquater Therapie im Verlauf Metastasen. In 90% der Fälle ist die Leber betroffen und in den meisten Fällen ist die hepatische Metastasierung prognostisch führend. Lokale Verfahren spielen in der Therapie hepatisch metastasierter Aderhautmelanome eine zentrale Rolle. Lokoregionale Therapieverfahren wie die isolierte hepatische arterielle Infusion (HAI), transarterielle Chemoembolisation (TACE), selektive interne Radiotherapie (SIRT), isolierte Leberperfusion (IHP) sowie perkutane Leberperfusion (PHP) können zu partiellen Remissionen führen und die Zeit zum Progress verlängern. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass Verfahren wie SIRT und IHP das Überleben günstig beeinflussen. In dem vorliegenden Beitrag werden lokoregionale Verfahren vorgestellt und verfügbare Studiendaten diskutiert.

Der Checkpoint-Inhibitor (CI) Pembrolizumab zeigt klinische Erfolge in der Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinoms (HNSCC). Auch für den kurativen Einsatz sind erste Ergebnisse vielversprechend.

Bei der Late-Breaking-Abstract-Session im Rahmen des Jahrestreffens der Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (SGO) im März 2018 in New Orleans, USA, wurden spannende neue Daten zur Kombination von PARP- mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim Ovarialkarzinomrezidiv vorgestellt. In diesen chemotherapiefreien Kombinationen liegt der Weg in die Zukunft, so internationale Experten beim Kongress. Zahlreiche Studien sind derzeit in Planung, haben bereits begonnen oder können schon erste Daten vorweisen. Sowohl die wissenschaftlichen Hintergründe als auch Kostenaspekte wurden diskutiert.

Bei der Jahrestagung der Society of Gynecologic Oncology (SGO) on Women’s Cancer, die vom 24.-27. März 2018 in New Orleans, USA, stattfand, wurden die ersten Daten der Phase-I/II-Studie TOPACIO (NCT02657889) vorgestellt. In dieser Studie wird der PARP-Inhibitor Niraparib in Kombination mit dem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab bei Patientinnen mit Platin-resistentem Ovarialkarzinom und bei Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom geprüft (1).

Die Aufhebung der Blockade der T-Zell-Antwort, vermittelt durch PD-1 (programmed death receptor 1) und seinen Liganden PD-L1 (programmed death receptor ligand 1), erzielt beeindruckende klinische Erfolge beim Lungenkarzinom, Melanom und einigen anderen soliden Tumoren. Objektive Ansprechraten bis 19% zeigen jedoch, dass die überwiegende Mehrheit aller Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) kein initiales Ansprechen auf eine PD-1- oder PD-L1-gerichtete Monotherapie generieren kann. Kombinationen eines Anti-PD-1-Antikörpers mit Chemotherapie konnten hingegen die Gesamtansprechrate (ORR) auf bis zu 78% in der PD-L1-positiven Subgruppe erhöhen. Im Gegensatz zu anderen malignen Erkrankungen, welche zahlreiche Neoantigene exprimieren, stehen dem Therapieerfolg primäre Resistenzmechanismen gegenüber. In dieser Übersicht diskutieren wir aktuelle Ergebnisse sowie Grundlagen und Strategien zur Überwindung primärer Resistenzen gegenüber Immun-Checkpoint-Therapien beim TNBC.

Bei einer Plenarsitzung im Rahmen des Jahrestreffens der Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (SGO) vom 24.-27. März 2018 in New Orleans wurde eine neue Datenanalyse der Phase-III-Studie AGO-OVAR 2.22/ENGOT-OV16/-NOVA vorgestellt, die den neuen PARP-Inhibitor Niraparib vs. Placebo als Erhaltungstherapie des Platin-sensiblen Ovarialkarzinom-Rezidivs untersuchte (1). Im Fokus der retrospektiven Auswertung standen Dosisanpassungen, die das Auftreten von höhergradigen Thrombozytopenien unter Niraparib reduzierten.

Die Veranstaltung eines Satellitensymposiums durch die DGFIT im Rahmen des alljährlichen Urologischen Winterworkshops in Leogang/Österreich hat bereits Tradition. Auch in diesem Jahr präsentierten hochkarätige ReferentInnen therapeutische und diagnostische Innovationen mit besonderem Fokus auf das Thema der Checkpoint-Inhibition beim Nierenzell- und Urothelkarzinom. Das Symposium fand unter der Leitung von Frau Prof. Dr. Edith Huland, Hamburg, Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Hans Heinzer, Hamburg, statt. Im Anschluss an die Veranstaltung wurde der jährlich vergebene Wissenschaftspreis der DGFIT (dotiert mit 2.000 €) an Frau Prof. Mascha Binder, Med. II am UKE Hamburg, verliehen, die im Rahmen eines kurzen Vortrages ihre Forschungsprojekte darstellte.

Aktualisierte Langzeitdaten der Keynote-006-Studie zeigten, dass der PD-1-Antikörper Pembrolizumab auch nach fast 3 Jahren einen Überlebensvorteil im Vergleich zu Ipilimumab bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom erzielt. Dies wurde bei einem Satellitensymposium auf der DDG-Tagung in Stuttgart berichtet.