Panitumumab | Beiträge ab Seite 2

In den vergangenen Jahren haben sich im Rahmen der Therapie des Magenkarzinoms maßgebliche Veränderungen ergeben. Durch die Entwicklung zielgerichteter Therapien gibt es nun einige Optionen für die Behandlung von metastasiertem Magenkrebs, insbesondere die Immuntherapie erweist sich zunehmend als wichtiger Behandlungsbaustein. Darüber hinaus spielt die Identifizierung geeigneter prädiktiver Biomarker für den Erfolg gezielter Therapien eine wichtige Rolle.

Das Adenokarzinom des Magens ist nach wie vor eine Tumorentität mit schlechter Prognose. Im Gegensatz zur palliativen Therapie metastasierter Tumoren hat die Systemtherapie in der kurativ intendierten Behandlung in Verbindung mit einer Operation in den letzten Jahren wesentlich zur Verbesserung der Heilungschancen beigetragen. Die perioperative Therapie mit FLOT (5-Fluorouracil/Folinsäure/Oxaliplatin/Docetaxel) ist daher zumindest in Europa Standard in der Behandlung lokal fortgeschrittener, ösophagogastraler Adenokarzinome (AEG).

Maligne Tumoren, die vom Dünndarm ihren Ausgang nehmen, sind sehr selten. Obwohl der Dünndarm mit seinen 3 Abschnitten Duodenum, Jejunum und Ileum mit 75% den längsten Abschnitt im Verdauungstrakt darstellt und 90% der absorptiven Oberfläche des Gastrointestinaltraktes beinhaltet, ist die Inzidenzrate um das 50- bis 100-Fache geringer als jene des kolorektalen Karzinoms (CRC) (1). Die Ursachen für diese auffallende Diskrepanz sind unklar, theoretisch werden die relative Sterilität des Dünndarms, die rasche Transitzeit in diesem Darmabschnitt und die bessere Tumorimmunität und Überwachung durch vermehrt vorhandene Lymphoidaggregate und erhöhte IgA-Konzentrationen im Dünn- im Vergleich zum Dickdarm diskutiert (2, 3).

Die Überlebenszeit von Patienten mit inoperablem, metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC) hat sich durch moderne, sequenziell angelegte Behandlungsoptionen wesentlich verlängert. Für die Wahl der optimalen Sequenztherapie sind neben dem Allgemeinzustand der Patienten sowie molekularpathologischen Gesichtspunkten auch die Tumorbiologie, -ausdehnung und -lokalisation entscheidend. Der vorliegende Artikel beleuchtet die aktuell bekannten molekularpathologischen Mechanismen und Subgruppen und erläutert deren Therapiemöglichkeiten. In der Sequenztherapie des mCRC sind mittlerweile neben Mono- und Kombinationstherapien auch Deeskalationsstrategien zur Verbesserung der Lebensqualität entscheidend.

Das Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs (AEG) ist nach wie vor eine Tumorentität mit schlechter Prognose. Während in der Therapie solider Tumoren in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte erzielt wurden, verliefen beim Magenkarzinom zahlreiche Phase-III-Studien negativ. Zu den bisherigen Therapieerfolgen zielgerichteter Therapien zählen die Einführung von Trastuzumab beim HER2+ Magenkarzinom in der ersten Therapielinie und die Angiogenesehemmung mit dem Antikörper Ramucirumab in der Zweitlinie. Taxane haben sich im perioperativen Setting in Form des FLOT-Regimes sowie in der zweiten Therapielinie etabliert und neue Standards gesetzt. In der Erstlinientherapie werden sie in Kombination mit einem Platin- und 5-Fluorouracil (5-FU)-haltigen Regime als eine Behandlungsoption für Patienten mit hoher Tumorlast und starkem Remissionsdruck eingesetzt. Seitdem mehrere positive Studien zur Zweit- und Drittlinientherapie veröffentlicht wurden, spielt die Sequenztherapie auch beim metastasierten Magenkarzinom und AEG-Tumor eine zunehmend wichtige Rolle.

Kolorektale Karzinome (CRCs) gehören zu den häufigsten Tumorerkrankungen weltweit. Allein in Deutschland werden trotz aller Vorsorge-Bemühungen jährlich über 60.000 Neuerkrankungen diagnostiziert, wobei über 75% der Fälle in der Altersgruppe der Menschen über 65 Jahre auftreten. In den letzten Jahren wurden bedeutende Fortschritte in der Diagnostik und Therapie von sowohl lokalisierten als auch metastasierten Therapiestadien erzielt. Die meisten der großen klinischen Studien waren jedoch auf eher jüngere und fitte Patienten beschränkt, sodass unklar ist, ob die Ergebnisse auch auf ältere Menschen übertragbar sind. In diesem Kontext legen vorhandene Daten aus retrospektiven Serien und einzelne prospektive klinische Studien nahe, dass zumindest selektierte ältere Menschen in ähnlichem Maße wie jüngere Menschen von hochaktiven multimodalen Therapiekonzepten profitieren können. In diesen Studien korrelierte eher das Ausmaß der Komorbiditäten sowie die Einschränkung der Organreserve mit einem schlechten Therapieergebnis als das absolute, kalendarische Alter. Diese Überlegungen sprechen dafür, dass alle Patienten der entsprechenden Altersgruppe ein systematisches geriatrisches Assessment erhalten sollten, um jedem einzelnen Patienten eine personalisierte Therapie anbieten zu können. Zudem werden prospektive klinische Studien benötigt, welche spezifisch optimale Therapieverfahren bei älteren Menschen untersuchen.

Der WCGC feierte in diesem Jahr seinen 20. Geburtstag. Die Kongress-Präsidenten Mario Dicato, Luxemburg, Eric Van Cutsem, Belgien, und Josep Tabernero, Spanien, versprachen ein herausragendes Fortbildungsereignis, das alle Aspekte zur Diagnose und Behandlung von Patienten mit gastrointestinalen Tumoren anspricht. Mehr als 60 Experten waren dazu eingeladen, Vorträge in Vorlesungen, Debatten, Keynote-Lectures und Abstract-Sitzungen zu halten. Im Folgenden eine kleine Auswahl der neuesten klinischen Ergebnisse aus den Abstract-Sitzungen.

Die Krebsimmuntherapie wurde 2006 mit der klinischen Etablierung des EGFR-Inhibitors Cetuximab (1, 2) eine reale Option für Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches (HNSCC; Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle, des Oro-, Hypopharynx und Larynx) und hielt sogar Einzug in die Leitlinien. Bei rezidivierten/metastasierten (r/m) HNSCC erreichte eine Monotherapie mit Cetuximab als Zweitlinientherapie 13% Ansprechen – dies wurde der „Benchmark-Wert“ für alle weiteren in klinischer Prüfung befindlichen „Biologicals“. Bis zum Aufkommen der jetzigen erfolgreichen Immun-Checkpoint-Inhibitoren waren alle bis dahin verfügbaren „small molecules“ und Antikörper an dieser Hürde gescheitert.

Die Therapie des kolorektalen Karzinoms hat in den letzten Jahren weniger durch die Zulassung neuer Substanzen als durch die zunehmende Personalisierung der Therapiestrategie mittels molekularer Marker und klinischer Charakteristika Impulse erhalten. Die Wertigkeit der RAS- und BRAF-Mutationen sowie der Bestimmung der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) für die Auswahl der bestmöglichen Therapie soll hier besprochen werden. Neben den molekularen Markern spielt die Lokalisation des Primärtumors bei den RAS-Wildtyp-Tumoren eine entscheidende Rolle. Biologische Therapien stehen für Patienten mit MSI oder BRAF-Mutation erst nach Vorbehandlung als experimenteller Ansatz zur Verfügung, da die jeweiligen Zulassungen für die Behandlung des metastasierten Kolonkarzinom (mCRC) in Deutschland ausstehen.

Nach der erfolgreichen Etablierung von Therapiekonzepten für die klassischen kinderonkologischen Tumorentitäten sind in den letzten Jahren die besonders seltenen Tumorerkrankungen mehr in den Blick geraten. Diese Orphan diseases stellen die Behandler vor besondere Herausforderungen, da aufgrund ihrer Seltenheit keine für diese Erkrankungsgruppe validierten Therapiestrategien vorliegen. Durch die Gründung von Arbeitsgruppen, die sich mit den besonders seltenen Tumoren befassen und diese prospektiv in Registern erfassen (in Deutschland das STEP-Register) sowie durch die zunehmende internationale Vernetzung dieser Arbeitsgruppen sind für viele Erkrankungen nun Therapieempfehlungen abgestimmt worden. Ein besonderer wissenschaftlicher Schwerpunkt liegt zudem in der Erforschung einer möglichen genetischen Tumorprädisposition bei den betroffenen Patienten.

Drei typische Patienten gebe es beim Magenkarzinom, den über 65-Jährigen mit salzreicher Ernährung, der häufig ein Antrum- oder Corpuskarzinom entwickle; den übergewichtigen Mann mittleren Alters mit Reflux, der meist ein Adenokarzinom des ösophagealen Übergangs bekomme, und schließlich die junge Frau mit diffusem Magenkrebs und Neigung zur Peritonealkarzinose und daher sehr schlechter Prognose, sagte Prof. Dr. Salah-Eddin Al-Batran. Er stellte den aktualisierten Behandlungsalgorithmus vor, der für registrierte Ärzte online einsehbar ist.*

Auf dem diesjährigen WCGIC in Barcelona wurden erstmals Ergebnisse einer exploratorischen Meta-Analyse aus den gepoolten Daten der Studien PRIME, PEAK und PLANET zur Erstlinientherapie mit Panitumumab (Vectibix^®) bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC) mit RAS-Wildtyp (WT) präsentiert. Sie zeigen, dass eine frühe Tumorschrumpfung (ETS, early tumor shrinkage) mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) korreliert (PRIME, PEAK, PLANET) und mit einer Erhöhung der Resektionsrate assoziiert ist (PRIME, PEAK).

Trotz ständig verbesserter Behandlungsoptionen beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) in den letzten 15 Jahren, gibt es in allen Behandlungslinien, auch jenseits der Zweitlinie, Raum für Therapieverbesserungen. Eine neue Behandlungsmöglichkeit für vorbehandelte mCRC-Patienten ist die zytostatisch wirkende Kombination aus Trifluridin und Tipiracil (LONSURF^®), die Experten zufolge mit einem deutlichen Überlebensvorteil im Vergleich zu Placebo assoziiert ist – bei vergleichsweise guter Verträglichkeit.

Der Biomarkerstatus von Tumoren wird zunehmend für Therapieentscheidungen bei Krebspatienten genutzt. Ein Meilenstein in der personalisierten Tumortherapie ist nach Ansicht von Prof. Dr. med. Michael Geißler, Esslingen, der prädiktive Biomarker RAS beim metastasierten kolorektalen Karzinom. Die Bedeutung des RAS-Status für den Erfolg der Anti-EGFR-Therapie wurde in Studien mit Panitumumab (Vectibix^®) analysiert. Ein kürzlich publizierter Review zeigt ein günstiges Nutzen/Risiko-Profil für Panitumumab bei RAS-WT-Patienten über die verschiedenen Therapielinien hinweg (1). Damit liegt eine breite Evidenz zum Einsatz dieses Antikörpers bei mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp vor.

Die Therapie des kolorektalen Karzinoms hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht, vor allem auch durch die Einführung neuer, zielgerichteter Therapien, wie monoklonale Antikörper gegen den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR). Der vollhumane Anti-EGFR-Antikörper Panitumumab (Vectibix^®) ist mittlerweile für alle Therapielinien beim kolorektalen Karzinom mit KRAS-Wildtyp zugelassen. Zur Intensivierung der FOLFOX-Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung eingesetzt, hat er in einer Phase-III-Studie numerisch die bislang längsten Überlebenszeiten bei Tumoren mit KRAS-Wildtyp erzielt und kann außerdem den Anteil der Patienten erhöhen, bei denen eine R0-Resektion von Lebermetastasen möglich ist.