Osimertinib

Die finalen Daten zum Gesamtüberleben (sekundärer Endpunkt, OS) der FLAURA2-Studie belegen, dass Betroffene mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem (EGFRm) nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) durch die Erstlinien- Kombination aus dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der 3. Generation Osimertinib mit Platin-Pemetrexed Chemotherapie (CTx) im Vergleich zur Osimertinib-Monotherapie ein signifikant längeres OS erreichten [1]. Die Deutschen Leitlinien tragen diesem Wirksamkeitsvorteil bei, indem sie die intensivierte Kombinationstherapie empfehlen – insbesondere für Patient:innen mit ungünstiger Prognose aufgrund von ZNS-Metastasen [2].

Nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen im Gen für den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) werden heute mit Drittgenerations-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) gegen den EGFR behandelt, ergänzt um eine platinbasierte Chemotherapie, weil sich dadurch der Überlebensvorteil noch einmal erhöht. Eine explorative Analyse der Resultate, die beim ESMO-Kongress vorgestellt wurde, zeigt nun, dass das auch für Patient:innen gilt, die zu Beginn prognostisch besonders ungünstige Faktoren aufweisen.

Die diesjährige World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2025 der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) lieferte interessante neue Studiendaten zu malignen Lungentumoren, vor allem zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC).

Die in den Studien FLAURA (Monotherapie) und FLAURA2 (Kombinationstherapie) untersuchten Osimertinib-basierten Regime beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierender EGFR-Mutation (Ex19del/L858R) sind auf unterschiedliche klinische Konstellationen ausgerichtet und ermöglichen eine differenzierte, situationsangepasste Therapie [1, 2].

Die finale Analyse zum Gesamtüberleben (OS) in der Phase-III-Studie FLAURA2 zeigte, dass Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), deren Tumoren Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFRm) aufwiesen, mit Osimertinib plus Chemotherapie ein medianes OS von fast vier Jahren erreichen können [1].

Die lokal begrenzten, nicht-metastasierten Stadien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) umfassen die TNM-Klassifikationen IA-IIIC. Nur Stadium I gilt als frühes Stadium mit prognostischer Bedeutung der Tumorgröße. Ab Stadium II steigt das Risiko für systemische Rezidive, weshalb in der Regel eine Kombination aus lokaler und systemischer Therapie erforderlich ist. Bei funktionell operablen Stadien (I-III) steht die radikale Operation im Vordergrund, während bei nicht-operablen Patient:innen die Strahlentherapie – konventionell fraktioniert oder stereotaktisch – als l­okale Therapiemaßnahme eingesetzt wird. Multimodale Konzepte kombinieren lokale und systemische Therapieansätze, um die Heilungschancen zu verbessern und die Langzeitprognose zu optimieren.

Die L858R-Punktmutation sowie Exon 19-Deletionen – die häufigsten aktivierenden EGFR-Mutationen bei Erkrankten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) – sind über alle Stadien des EGFR-mutierten NSCLC hinweg klinisch relevant. Da die Treiberalterationen prädiktiv für das Ansprechen auf EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind, bildet die molekulare Testung die Voraussetzung für bestmögliche patientenindividuelle Therapieentscheidungen. Aus diesem Grund sollten alle NSCLC-Erkrankten getestet werden, wobei das Testsystem (Gewebebiopsien, Liquid Biopsy, ggf. Zytologie) je nach klinischer Situation und der vorhandenen Logistik ausgewählt werden sollte. Entscheidend für zuverlässige, zeitnahe diagnostische Ergebnisse sind strenge Qualitätskontrollen, möglichst kurze Tournaround-Zeiten bei der Testung sowie ein zunehmendes Verlangen nach Reflex-Testungen und nicht zuletzt eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit verschiedener medizinischer Disziplinen.

Die Europäische Kommission hat die Indikationserweiterung für eine Kombinationstherapie zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) genehmigt. Diese richtet sich an Personen mit spezifischen genetischen Veränderungen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), darunter Deletionen im Exon 19 oder L858R-Substitutionsmutationen im Exon 21.

Das aktuelle Update der MARIPOSA-Studie unterstreicht die Überlegenheit von Amivantamab/Lazertinib in der Erstlinie des EGFR- (Epidermal Growth Factor Receptor) mutierten, fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinoms (NSCLC) im Vergleich zu Osimertinib.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die Zulassung einer Kombinationstherapie aus Lazertinib und Amivantamab zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit spezifischen EGFR-Mutationen (Exon 19-Deletion oder Exon 21 L858R-Substitutionsmutation) empfohlen. Zudem wurde eine Indikationserweiterung für Amivantamab in dieser Kombinationstherapie positiv bewertet.

Als das Patientennetzwerk zielGENau e.V. im Juni 2020 gegründet wurde, waren zielgerichtete Therapien für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) nur für Stadium IV zugelassen, wobei „nur“ in Anführungsstrichen zu setzen ist. Das NSCLC, die Entität, bei der jahrzehntelang quasi therapeutischer Stillstand herrschte, ist in den vergangenen Jahren regelrecht zum Treiber von Innovationen geworden. Diese Entwicklung war 2020 schon in vollem Gange, hat bis heute aber noch weiter Fahrt aufgenommen. Ein Highlight des diesjährigen ASCO waren die Zwischenergebnisse der CROWN-Studie mit einem nach 5 Jahren noch nicht erreichten medianen progressionsfreien Überleben (PFS) bei ALK-positiven Patient:innen unter Lorlatinib in der Erstlinie – für ein NSCLC in einem fortgeschrittenen Stadium bis zu diesem Kongress nicht vorstellbar. Es bleibt abzuwarten, ob eine Chronifizierung damit vielleicht in Reichweite rückt. Doch nicht nur durch neue Medikamente allein lassen sich viele Lebensjahre gewinnen. Voraussetzung dafür ist, dass möglichst alle NSCLC-Patient:innen, unabhängig von Alter oder Rauchhistorie, eine umfassende Biomarker-Testung erhalten, die den Zugang zu innovativen lebensverlängernden Therapien ermöglicht.

Bei EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (EGFRm NSCLC) ist die zielgerichtete Monotherapie mit Osimertinib eine in Leitlinien empfohlene (1-2), potenziell lebensverlängernde Option (3-5). Seit Juni 2024 kann der EGFR-Tyrosin­kinase-Inhibitor (TKI) in der Erstlinie (1L) des fortgeschrittenen EGFRm (Ex19del/L858R) NSCLC mit Pemetrexed und Platin-haltiger Chemotherapie (Platin-Pemetrexed) kombiniert werden (6). Insbesondere bei Erkrankten mit Hochrisikokonstellation* und Notwendigkeit zu einer primär intensivierten Therapie ergaben sich deutliche Vorteile im progressionsfreien Überleben (PFS), wie Ergebnisse der FLAURA2-Studie demonstrierten (10).

Auf dem ESMO 2024 wurde die GALAXIES Lung-201 Studie vorgestellt, die vielversprechende neue Behandlungsansätze von Belrestotug (anti-TIGIT) und Dostarlimab (anti-PD-1) für Patient:innen mit PD-L1-hochgradigem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (LA/M-NSCLC) untersucht. Die Zwischenanalyse zeigt, dass die Kombinationstherapien eine höhere Ansprechrate bieten, wobei die Nebenwirkungen als beherrschbar eingeschätzt wurden.

Im Rahmen des diesjährigen ESMO-Kongresses wurden neue Ergebnisse der LAURA-Studie vorgestellt, die zeigen, dass Osimertinib einen signifikanten Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) für Patient:innen mit UR stg III EGFR-mutiertem NSCLC (EGFRm-NSCLC) bietet, die nach einer definitiven Radiochemotherapie (CRT) keine Krankheitsprogression aufweisen (1).

Langzeitnachbeobachtungsdaten aus der Phase-III-Studie MARIPOSA zeigen, dass die Erstlinienbehandlung mit Amivantamab in Kombination mit Lazertinib im Vergleich zu einer Osimertinib-Monotherapie bei erwachsenen Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Exon-19-Deletionen (ex19del) oder L858R-Substitutionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) zu einem konsistenten Nutzen über die Langzeitergebnisse hinweg führte (1). Die Daten zeigen einen starken und sich verbessernden Trend beim Gesamtüberleben (OS), der Amivantamab plus Lazertinib nach etwa 3 Jahren Nachbeobachtungszeit begünstigt. Die Ergebnisse wurden in einer Präsentation auf der World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2024 der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) vorgestellt.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die Genehmigung einer Indikationserweiterung Typ II für Amivantamab in Kombination mit Chemotherapie (Carboplatin und Pemetrexed) empfohlen. Diese Erweiterung betrifft die Behandlung erwachsener Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und spezifischen EGFR-Mutationen nach dem Versagen einer vorherigen Therapie, einschließlich eines EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) (1).

Die orale Behandlung mit Osimertinib stellt bei Patient:innen mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) den etablierten Therapiestandard in der Erstlinie dar. Nach der im Juli erfolgten EMA-Zulassung des Drittgenerations-EGFR-Inhibitors in Kombination mit Chemotherapie steht nun ein intensiviertes Therapiekonzept zur Verfügung – ein weiterer Schritt zu einer individualisierten Therapie, so Experten auf einem Pressegespräch.

Osimertinib in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie wurde für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zugelassen, deren Tumoren im Gen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) Exon 19-Deletionen (Ex19del) oder eine L858R-Mutation in Exon 21 aufweisen (1). Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie FLAURA2, die zeigten, dass Osimertinib plus Chemotherapie das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur Monotherapie um fast 9 Monate verlängerte (2).

„Für Patient:innen mit nicht resezierbarem EGFR-mutiertem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium III besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen“, konstatierte Dr. Suresh S. Ramalingam, Atlanta, GA, USA, bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024. Die von Ramalingam in der Plenary Session des Kongresses vorgestellten Daten der Phase-III-Studie LAURA etablieren nun mit Osimertinib einen zukünftigen neuen Therapiestandard für Erkrankte, die nach definitiver Radiochemotherapie (RCT) progressionsfrei sind (1). Die Ergebnisse für den EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) der dritten Generation waren im Vergleich zu einer Placebomedikation so herausragend (mit einem nahezu versiebenfachten medianen progressionsfreien Überleben), dass Ramalingam vom Publikum mit „Standing Ovations“ bedacht wurde.