Osimertinib | Beiträge ab Seite 2

Beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (mNSCLC) haben sich in den letzten Jahren viele neue Behandlungsoptionen etabliert. Und auch in der Zweitlinientherapie bahnen sich innovative Lösungen an. Die beiden Expert:innen Dr. Petra Hoffknecht, Georgsmarienhütte, und Prof. Dr. Niels Reinmuth, München, stellten die momentane Datenlage und die Ergebnisse der wichtigsten Studien im Rahmen eines Symposiums auf dem Deutschen Krebskongress (DKK) 2024 in Berlin vor.

Beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (mNSCLC) haben sich in den letzten Jahren viele neue Behandlungsoptionen etabliert. Und auch in der Zweitlinientherapie bahnen sich innovative Lösungen an. Die beiden Expert:innen Dr. Petra Hoffknecht, Georgsmarienhütte, und Prof. Dr. Niels Reinmuth, München, stellten die momentane Datenlage und die Ergebnisse der wichtigsten Studien im Rahmen eines Symposiums auf dem Deutschen Krebskongress (DKK) 2024 in Berlin vor.

Positive Ergebnisse der Phase-III-Studie LAURA zu Osimertinib zeigen bei Patient:innen mit inoperablem, epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor-mutiertem (EGFRm) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium III nach Chemoradiotherapie (CRT) im Vergleich zu Placebo nach CRT eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS). Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) zeigen einen günstigen Trend für den Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), obwohl die Daten zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht ausgereift waren. Die Studie wird weiterhin das Gesamtüberleben als sekundären Endpunkt untersuchen.

Zum bispezifischen Antikörper Amivantamab wurden während des ESMO 2023 aktuelle Daten aus verschiedenen Phase-III-Studien beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) vorgestellt. Hierzu zählten unter anderem die beiden Phase III Studien MARIPOSA und MARIPOSA-2.

Die positiven Ergebnisse der Phase-III-Studie FLAURA2 zeigten bei Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB-IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Mutationen (Ex19del, L858R) im Gen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR), dass die Kombinationstherapie aus Osimertinib plus Chemotherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu einer Monotherapie mit Osimertinib statistisch signifikant und klinisch bedeutsam verlängert. Die Ergebnisse wurden im Presidential Symposium der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) der diesjährigen World Conference on Lung Cancer (WCLC) vorgestellt (1).

Die zielgerichtete Therapie beweist ihr Potenzial eindrucksvoll in den frühen Stadien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). Durch eine adjuvante Therapie mit Osimertinib wird das Sterberisiko von Patient:innen mit einer Erkrankung in den Stadien IB-IIIA und einer EGFR-Mutation im Tumor nach 5 Jahren um über die Hälfte reduziert. Dies zeigt eine aktuelle Auswertung der placebokontrollierten ADAURA-Studie (1, 2).

Mit Wirkung ab dem 15. September 2023 wurde die Außervertriebnahme von Capmatinib in Deutschland bekannt gegeben. Capmatinib ist zugelassen als Monotherapie für Erwachsene mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), welche eine Mutation aufweisen, die zum Skipping des Exon 14 im Gen des mesenchymal-epithelialen Transitionsfaktors (MET) führt (METex14-Skipping-Mutation). Als Grund gibt das pharmazeutische Unternehmen die Bewertung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss im Rahmen des Verfahrens der frühen Nutzenbewertung und die fehlende Einigung mit den Krankenkassen über einen angemessenen Erstattungspreis an. Kritischer inhaltlicher Hintergrund sind methodische Differenzen über die Bewertung von Registerdaten. Darüber hinaus scheint der solidarische Grundkonsens bei der Preisfindung zu erodieren – zu Lasten der Patient:innen.

Osimertinib ist bislang als Monotherapie zur Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen (EGFRm) sowie zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC mit EGFR-T790M-Mutation zugelassen. Nun trägt der Drittgenerations-EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) maßgeblich dazu bei, die Präzisionsmedizin auch ins adjuvante Setting beim NSCLC zu tragen. Nachdem die Primäranalyse der Phase-III-Studie ADAURA bereits einen signifikanten und klinisch relevanten Vorteil für adjuvantes, nach vollständiger Tumorresektion appliziertes Osimertinib hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) gegenüber Placebo gezeigt hatte (1), wurde bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023 nun die Auswertung für das Gesamtüberleben (OS) vorgestellt. Sie belegt einen hochsignifikanten und klinisch relevanten Überlebensvorteil für Erkrankte mit EGFRm NSCLC in den Stadien II–IIIA bzw. IB–IIIA, die nach der operativen Resektion des Tumors eine adjuvante Therapie mit Osimertinib erhalten (2). Die Daten werden den Therapiestandard im adjuvanten Setting verändern.

Die zielgerichtete Therapie beweist ihr Potenzial eindrucksvoll in den frühen Stadien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). Durch eine adjuvante Therapie mit Osimertinib wird das Sterberisiko von Patient:innen mit einer Erkrankung in den Stadien IB-IIIA und einer EGFR-Mutation im Tumor nach 5 Jahren um über die Hälfte reduziert. Dies zeigt eine aktuelle Auswertung der placebokontrollierten ADAURA-Studie (1, 2).

Das ASCO Annual Meeting hat 2023 wieder in Präsenz in Chicago stattgefunden. Auch ASCO Direct war wieder mit einem Team vor Ort – 10 renommierte Expert:innen berichten zu 6 onkologischen Schwerpunkten und fassen die wichtigsten Ergebnisse für das deutschsprachige Fachpublikum zusammen.

Osimertinib ist bislang als Monotherapie zur Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen (EGFRm) sowie zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC mit EGFR-T790M-Mutation zugelassen. Nun trägt der Drittgenerations-EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) maßgeblich dazu bei, die Präzisionsmedizin auch ins adjuvante Setting beim NSCLC zu tragen. Nachdem die Primäranalyse der Phase-III-Studie ADAURA bereits einen signifikanten und klinisch relevanten Vorteil für adjuvantes, nach vollständiger Tumorresektion appliziertes Osimertinib hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) gegenüber Placebo gezeigt hatte (1), wurde bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023 nun die Auswertung für das Gesamtüberleben (OS) vorgestellt. Sie belegt einen hochsignifikanten und klinisch relevanten Überlebensvorteil für Erkrankte mit EGFRm NSCLC in den Stadien II–IIIA bzw. IB–IIIA, die nach der operativen Resektion des Tumors eine adjuvante Therapie mit Osimertinib erhalten (2). Die Daten werden den Therapiestandard im adjuvanten Setting verändern.

Die Einführung zahlreicher zielgerichteter Substanzen und Immuntherapeutika hat die Therapieoptionen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) wesentlich bereichert. Dies macht eine Fortschreibung der onkologischen Leitlinien der höchsten Entwicklungsstufe (S3-Leitlinie) erforderlich, die 2022 publiziert wurden.

Die Systemtherapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) unterliegt stetigen Innovationen. Gab es um die Jahrtausendwende nur die palliative Chemotherapie, wurden zunächst die Treiberalterationen und ihre gezielten Therapiemöglichkeiten (Targeted Therapies) ca. 2004 und vor nunmehr ca. 7 Jahren die Checkpoint-Inhibitoren als Therapieoption entdeckt. Die Überlebenszeiten dieser Erkrankung haben sich dadurch – auch messbar in epidemiologischen Erhebungen – verbessert. Auch rückte die Systemtherapie stetig in frühere Stadien vor, zunächst die adjuvante Chemotherapie, dann die adjuvante gezielte Therapie und die adjuvante oder neoadjuvante Chemoimmuntherapie. Darüber hinaus kommen immer wieder neue behandelbare Treiberalterationen hinzu. Im vorliegenden Artikel finden Sie eine Übersicht über die aktuellen Optionen der systemischen Therapie beim NSCLC.

Aktivierende Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) treten beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) häufig auf. Bei Tumoren mit „klassischen“ EGFR-Mutationen haben sich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) als Erstlinientherapie etabliert. Um primäre und sekundäre Therapieresistenzen zu überwinden, wurden TKI mit verbesserter Wirksamkeit entwickelt. Mit dem Aufkommen neuer Medikamentenklassen, zu denen auch Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) und monoklonale (bispezifische) Antikörper gehören, entwickeln sich die Strategien zur Inhibition der onkogenen Funktion der ErbB-Rezeptorfamilie mit hohem Tempo weiter. Im Gegensatz zu EGFR war HER2 lange Zeit ein schwieriges therapeutisches Ziel, aber ein besseres Verständnis seiner Struktur hat zur Entwicklung neuerer TKI-Generationen geführt. Auch HER3 und HER4 besitzen onkogenes Potenzial und insbesondere für HER3 werden derzeit zielgerichtete Therapie­ansätze entwickelt. Diese wurden in einer Übersichtsarbeit erörtert, die wir im Folgenden zusammenfassen.

Die positiven High-Level-Ergebnisse der Phase-III-Studie FLAURA2 zeigen bei Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB–IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Mutationen im Gen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFRm), dass Osimertinib in Kombination mit einer Chemotherapie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Osimertinib allein bewirken kann. Die Ergebnisse zum Sicherheitsprofil und die Abbruchraten aufgrund von unerwünschten Ereignissen entsprachen den bekannten Sicherheitsprofilen der einzelnen Arzneimittel. Zum Zeitpunkt dieser Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben (OS) noch nicht reif und werden daher in einer späteren Analyse ausgewertet.

Die Einführung zahlreicher zielgerichteter Substanzen und Immuntherapeutika hat die Therapieoptionen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) wesentlich bereichert. Dies macht eine Fortschreibung der onkologischen Leitlinien der höchsten Entwicklungsstufe (S3-Leitlinie) erforderlich, die 2022 publiziert wurden.

Personalisierte Therapiestrategien haben die Therapie des fortgeschrittenen NSCLC revolutioniert. Alle Patient:innen sollten daher vor Einleitung der First-Line-Therapie NGS-basiert breit molekular getestet werden. Bei Nachweis einer Mutation ist die zielgerichtete Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) die Therapie der Wahl. Bei aktivierenden EGFR-Mutationen steht mit Osimertinib ein TKI der 3. Generation zur Verfügung, der irreversibel an den EGF-Rezeptor bindet. Die Substanz inhibiert EGFR-TKI-sensibilisierende Mutationen wie z.B. die Exon-19-Deletion und L858R und zeigte auch bei einer EGFR-T790M-Resistenzmutation eine Wirksamkeit.

Es besteht ein hoher medizinisch ungedeckter Bedarf (unmet need) an wirksamen Therapien nach der Erstlinientherapie mit Osimertinib beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Bei 15-30% der Patient:innen mit Resistenz aufgrund von MET-Amplifikationen (METamp) könnten MET-Kinase-Inhibitoren wie Tepotinib wirksam sein.

 

Die Einführung der targeted therapy mit TKI hat die Behandlung des NSCLC wesentlich verbessert, wenn eine Treibermutation nachgewiesen werden kann. Mit Osimertinib steht eine zielgerichtet wirksame Substanz zur Verfügung, die sowohl für die Erstlinientherapie beim EGFRm NSCLC im Stadium IV als auch im adjuvanten Setting bei vollständig resezierten Tumoren im Stadium IB bis IIIA zugelassen ist.