Wirkstoffe zerstören tumorschützende Enzyme gezielt
Krebszellen haben Strategien, um dem Immunsystem zu entkommen – genau hier setzen moderne Immuntherapien an. Doch nicht immer sind sie erfolgreich. Ein Forschungsteam um Herbert Waldmann, Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund, und Georg Winter, AITHYRA Institut in Wien, hat eine neue Klasse von Wirkstoffen entwickelt (iDegs), die gezielt das Enzym IDO1 zerstören – einen zentralen Schalter, den Tumor zur Immununterdrückung nutzt [1]. Sie konnten auch zeigen, dass iDegs das Tumorwachstum in Mäusen mit SKOV-3 Tumoren hemmen und so zu einer verlängerten Überlebenszeit führen können.
Escape-Mechanismen der Krebszellen
Krebszellen haben eine Reihe von Strategien entwickelt, um dem Immunsystem zu entkommen. Zum einen können sie sich durch die Anpassung der krebstypischen Strukturen auf ihrer Oberfläche als gesunde Zellen tarnen. Zum anderen können sie das Immunsystem durch die Deaktivierung von T-Zellen ausbremsen. Dafür schütten sie bestimmte Signalstoffe wie Prostaglandine oder Stoffwechselprodukte wie Laktat aus, die die T-Zellaktivität drosseln. Krebszellen können die Immunantwort aber auch vollständig ausbremsen, indem sie Immun-Checkpoints auf den T-Zellen aktivieren, die im Normalfall eine überschießende Reaktion des Immunsystems verhindern sollen. Moderne Immuntherapien zielen darauf ab, diese Mechanismen auszuhebeln und das Immunsystem wieder anzukurbeln.
Checkpoint-Inhibitoren mit begrenztem Erfolg
Immuntherapien mit Checkpoint-Hemmern lösen gezielt die krebsschützenden Mechanismen im Immunsystem und werden bereits zur Behandlung vieler Tumorarten wie dem Melanom, Lungen-, Darm- und Brustkrebs eingesetzt. Leider wirken diese Immuntherapien nur bei einem Teil der Betroffenen und nicht selten entwickeln sich auch Resistenzen. Präklinische Studien haben gezeigt, dass sich die Wirkung von Checkpoint-Inhibitoren deutlich verbessert, wenn man sie zusammen mit Hemmern des immunmodulierenden Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO1) einsetzt.
IDO1: Tumorspezifisches Enzym mit immunsuppressiver Wirkung
Während IDO1 im normalen Gewebe kaum vorkommt, liegt es im Tumor in hohen Mengen vor. Dort verstoffwechselt es die Aminosäure Tryptophan in Kynurenin, was zahlreiche negative Effekte auf die Immunantwort hat, wie z.B. die Reduktion der Menge und Aktivität der T-Killerzellen.
Neuartiges Testverfahren identifiziert potente Hemmstoffe
Für die Suche nach neuen Hemmstoffen gegen IDO1 hat das Team um Herbert Waldmann und Slava Ziegler ein neuartiges zellbasiertes Testverfahren entwickelt, das die Aktivität von IDO1 in einer Zellkultur über den Umsatz von Tryptophan in das Stoffwechselprodukt Kynurenin misst. Basierend auf dieser Teststrategie konnten die Forschenden aus einer Substanzbibliothek mit über 150.000 chemischen Verbindungen mehrere hochpotente Hemmstoffe mit unterschiedlicher Wirkweise identifizieren, darunter viele direkte IDO1-Hemmer. Leider zeigte sich in einer weit fortgeschrittenen klinischen Phase-III-Studie an vielen tausend Patient:innen kein Nutzen einer Kombinationstherapie aus Checkpoint- und IDO-Hemmern.
iDegs bauen gezielt IDO1 ab
Die Gründe für das Scheitern der Studie sind immer noch nicht vollständig aufgeklärt. Doch vermutlich kann IDO1 auch im gehemmten Zustand allein durch seine Präsenz seine krebstreibende Wirkung entfalten. Die Forschenden fanden heraus, dass viele bekannten IDO1-Hemmer die IDO1-Proteinmenge sogar erhöhen, was den Tumorschutz noch verstärken würde. In Ihrer aktuellen Studie konnten die Dortmunder Forschenden nun Substanzen identifizieren (iDegs) die dieses Problem umgehen und gezielt IDO1 abbauen.
Zusammen mit den Forschenden aus Wien konnte die Wirkweise der iDegs aufgeklärt werden: Binden sie an IDO1, verändert sich die 3D-Struktur des Proteins. Dies aktiviert die Markierung von IDO1 mit Ubiquitin, was zum Abbau von IDO1 führt.
Verlängerte Überlebenszeit in Mäusen
„Die von uns identifizierten IDO1-Hemmstoffe zeigen eine einzigartige Wirkweise: Sie führen zum Abbau von IDO1, was die bisherigen Probleme der alleinigen IDO1-Hemmung lösen könnte. Dieser innovative Ansatz könnt die Entwicklung neuer Strategien zum Stopp der tumorschützenden Aktivität von IDO1 fördern", betont Waldmann. So konnten die Wissenschaftler in einer weiteren Publikation zeigen, dass iDegs das Tumorwachstum in Mäusen mit SKOV-3 Tumoren hemmen und so zu einer verlängerten Überlebenszeit führen.
Potenzial auch bei anderen Erkrankungen
Und das Potential von IDO1-Hemmern ist wohlmöglich größer als bisher gedacht: Neueste Studien lassen vermuten, dass sie auch bei der Bekämpfung von Krebsarten, die durch das Epstein-Barr-Virus verursacht werden, aber auch von Alzheimer helfen könnten. So ist das Interesse an IDO-Modulatoren trotz der bisherigen Rückschläge weiterhin sehr groß. Zurzeit werden zehn aktive klinische IDO-1 Studien durchgeführt und drei weitere stehen in den Startlöchern.
Quelle:Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie
Literatur:
- (1)
Hennes E. et al. (2026) Monovalent pseudo-natural products supercharge degradation of IDO1 by its native E3 KLHDC3. Nature Chemistry, DOI: 10.1038/s41557-025-02021-5