Neue Ansätze bei Eierstockkrebs: Immunzellen helfen, Chemoresistenz zu überwinden

Chemoresistenz beim serösen Ovarialkarzinom begrenzt die Behandlung

Das wenig differenzierte seröse Ovarialkarzinom ist die häufigste und aggressivste Form von Eierstockkrebs. Die meisten Patient:innen sprechen zunächst gut auf die Standardtherapie aus Operation und Chemotherapie an, doch die Erkrankung kehrt fast immer in einer Form zurück, die sich der Chemotherapie entzieht. Ist diese Resistenz einmal entstanden, sind die Behandlungsmöglichkeiten sehr begrenzt. Neue Kombinationstherapien, die diese Resistenz überwinden können, werden daher dringend benötigt.

SMAC-Mimetika sollen den programmierten Zelltod reaktivieren

Zellen besitzen normalerweise ein eingebautes „Selbstzerstörungsprogramm“, den sogenannten programmierten Zelltod, mit dem sie beschädigte oder unerwünschte Zellen beseitigen. Auch Krebszellen tragen dieses Programm in sich, finden aber häufig Wege, es auszuschalten, und überleben so die Behandlung. Eine neue Wirkstoffklasse, die sogenannten SMAC-Mimetika, wurde entwickelt, um diesen Schalter wieder umzulegen.

Sequenzielle Behandlung mit Chemotherapie und Birinapant

Das Team um Dr. Ricardo Coelho am Departement Biomedizin des Universitätsspitals Basel untersuchte, ob sich dieses „Selbstzerstörungsprogramm“ in Eierstockkrebszellen reaktivieren lässt, wenn das SMAC-Mimetikum Birinapant mit gängigen Chemotherapeutika (Carboplatin oder Paclitaxel) kombiniert wird. An Krebszelllinien und an Tumorproben, die direkt von Patient:innen stammten, zeigte sich: Eine sequenzielle Behandlung, also zunächst Chemotherapie und anschließend das SMAC-Mimetikum, tötete wesentlich mehr Krebszellen ab als die Chemotherapie allein.

Tumorassoziierte Makrophagen verstärken die Wirkung über TNF-alpha

Warum die Kombination so gut wirkt, klärten die Forschenden in weiteren Untersuchungen. Sie fanden heraus, dass die Chemotherapie eine Signalkaskade auslöst, an der das Molekül TNF-alpha beteiligt ist, eine Art immunologisches Alarmsignal. Dieses Signal verstärkt die krebszellabtötende Wirkung von Birinapant erheblich: Es setzt in der Krebszelle eine Kette molekularer Signale in Gang, die am Ende deren „Selbstzerstörungsprogramm“ aktiviert. Bedeutsam ist, dass das Alarmsignal überwiegend von Immunzellen stammt, den tumorassoziierten Makrophagen, die sich normalerweise im Tumor befinden. Nicht nur die Genetik eines Tumors, sondern auch seine immunologische Zusammensetzung kann also direkt darüber entscheiden, wie gut er auf eine Behandlung anspricht.

Mesothelin als Marker für das Ansprechen auf Birinapant

Zudem identifizierten die Forschenden das Protein Mesothelin auf der Oberfläche von Krebszellen als Marker, der die Empfindlichkeit gegenüber der neuen Behandlung vorhersagt: Krebszellen mit niedrigem Mesothelin-Gehalt reagierten deutlich stärker auf Birinapant. Interessanterweise senkt die Chemotherapie den Mesothelin-Gehalt selbst und könnte Tumoren so darauf vorbereiten, noch besser auf eine anschließende Birinapant-Behandlung anzusprechen.

DRUGSENS ermöglicht personalisierte Tests von Wirkstoffkombinationen

Um diese Erkenntnisse unter realistischen Bedingungen zu testen, entwickelte das Team DRUGSENS, eine neue Labormethode: Das Tumorgewebe einer Patient:in wird gemeinsam mit seinen natürlichen Immunzellen am Leben erhalten, sodass sich Wirkstoffkombinationen innerhalb weniger Tage direkt und personalisiert testen lassen. Zusammen mit Versuchen an Mäusen und Zebrafischen bestätigte sich: Tumoren mit einem höheren Anteil dieser Immunzellen und einem stärkeren Alarmsignal sprachen am besten auf die Kombinationstherapie an. Dieser Vorteil verschwand, sobald die Immunzellen entfernt wurden.

Immunologisches Tumormilieu könnte die Therapiewahl beeinflussen

„Das immunologische Milieu des Tumors ist kein bloßer Zuschauer. Es kann scheinbar aktiv darüber entscheiden, ob eine Behandlung erfolgreich ist“, sagt Projektleiter Dr. Ricardo Coelho. „Indem wir diese mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber der Kombinationstherapie verbundenen Merkmale identifizieren, hoffen wir, künftig jede Patientin der Behandlungskombination zuordnen zu können, die ihr am wahrscheinlichsten helfen wird.“

Weitere Forschung geplant

Zusammengenommen liefern die Ergebnisse eine mechanistische Erklärung dafür, warum die Kombination von SMAC-Mimetika mit einer Chemotherapie wirksam ist, und benennen zwei messbare Tumormerkmale: den Gehalt an Immunzellen und an Mesothelin. Damit könnten Ärzt:innen künftig jene Patient:innen auswählen, die am ehesten von diesem Ansatz profitieren. Das Team arbeitet nun daran, die Erkenntnisse in größeren Patient:innengruppen zu überprüfen und sie in Richtung einer frühen klinischen Erprobung Birinapant-basierter Kombinationstherapien bei Eierstockkrebs zu übertragen. Die zugrunde liegende Studie ist bislang als Preprint erschienen und wird derzeit für die Veröffentlichung in Cell Death & Differentiation überarbeitet.

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