Prostatakarzinom: ALDH-Gene als Biomarker für Metastasierung und Strahlenresistenz

Tumorstammzellen an Entstehung von Tumoren und Bildung von Metastasen beteiligt

Die meisten Prostatakrebsarten sind für ihr Wachstum auf Androgene angewiesen. Unabhängig von Operation und Strahlentherapie gilt eine Androgendeprivationstherapie (ADT) für Patienten mit Prostatakrebs in fortgeschrittenen Stadien als Standardbehandlung. Bei langem Androgenentzug wird der Prostatakrebs jedoch androgenunabhängig und wächst weiter. Die Aggressivität eines Tumors hängt stark mit den Tumorstammzellen zusammen. Dabei handelt es sich um eine kleine Gruppe von Zellen mit besonderen Eigenschaften. Sie können sich selbst erneuern und im Tumor in verschiedene Zelltypen differenzieren. Im Vergleich zu anderen Tumorzellen sind sie besonders beweglich. „Wir gehen davon aus, dass diese Tumorstammzellen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Tumoren und der Bildung von Metastasen spielen“, sagt die Leiterin der OncoRay-Arbeitsgruppe „Biomarker für die individualisierte Strahlentherapie“, Prof. Dr. Anna Dubrovska.

Suche nach Biomarkern auf Tumorstammzellen

Besonders problematisch ist, dass sich Tumorstammzellen resistent gegenüber herkömmlichen Tumortherapien zeigen. Deshalb könnten sie maßgeblich für Rezidive nach einer Strahlentherapie verantwortlich sein. Die Anzahl der Tumorstammzellen und ihre Strahlenempfindlichkeit ist je nach Tumortyp unterschiedlich. „So individuell wie die Patienten sind, so individuell sind auch ihre Krebserkrankungen“, erklärt Dubrovska. Erfolgreiche Therapien für die Zukunft müssen deshalb viel spezifischer auf den einzelnen Patienten zugeschnitten sein. Die Wissenschaftler:innen widmen sich in ihrer Arbeit deshalb speziellen Biomarkern der Tumorstammzellen. „Durch sie bekommen wir Hinweise auf die Eigenschaften und die Anzahl der Tumorstammzellen.“

Verraten Gene den weiteren Krankheitsverlauf bei Prostatakrebs?

In Bezug auf den Prostatakrebs beschäftigten sie sich mit 2 Genen als Biomarker: mit den Aldehyd-Dehydrogenasen (ALDH) ALDH1A1 und ALDH1A3, Enzyme, die eine wichtige Rolle im Stoffwechsel spielen. Ihr Hauptzweck besteht darin, Aldehyde zu oxidieren. Bisher sind 19 solcher ALDH-Gene im Menschen bekannt. Sie sind auch an der Regulation von Stammzellprozessen beteiligt. Schon länger gelten sie deshalb in der Wissenschaft als mögliche Biomarker für Krebserkrankungen, weil eine erhöhte Aktivität der ALDH mit Tumorstammzellen in Verbindung gebracht wird. Lassen sich damit also auch aggressive Krebszellen und damit für Patienten schlechtere Krankheitsverläufe frühzeitig erkennen?

ALDH-Gene als potentielle Biomarker für den Krankheitsverlauf bei Prostatakrebs

Für ihre Studie wendete die Forschungsgruppe des OncoRay, das gemeinsam vom Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR), dem Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden und der Medizinischen Fakultät TU Dresden getragen wird, verschiedene Methoden an, um die Rolle von ALDH1A1 und ALDH1A3 bei Prostatakrebs zu untersuchen. In Zellkulturen, Zebrafischen und im Mausmodell schalteten sie die beiden Gene aus, um zu sehen, wie sich das auf den Tumor auswirkt. Zusätzlich analysierten sie verschiedene Tumor-Gewebeproben von Patienten mit Prostatakrebs. Die Untersuchungen zeigten, dass ALDH-Gene das Überleben von Tumorzellen im Blutkreislauf und die metastatische Verbreitung regulieren und so die Resistenz gegenüber Strahlentherapie und das Bilden von Knochenmetastasen beeinflussen. Die Forscher:innen wiesen damit nach, dass die Gene als potentielle Biomarker für den Krankheitsverlauf bei Patienten mit Prostatakrebs dienen können. Mit weiteren molekularen Untersuchungen klärten sie außerdem, welche Rolle sie bei der Metastasierung spielen.

Hohe ALDH1A3-Konzentration korreliert mit besserer Prognose

„Wir haben gesehen, dass ALDH1A1 das Überleben von Krebszellen im Blutkreislauf und auch deren Ausbreitung im Körper fördert“, erläutert Dr. Ielizaveta Gorodetska, Genetikerin in der Forschungsgruppe. Im Vergleich dazu spielt ALDH1A3 eine entgegengesetzte Rolle und beeinflusst diese Prozesse negativ. In Prostatakrebs-Metastasen stellten die Forscher:innen unterschiedliche Mengen von ALDH1A1 und ALDH1A3 fest. „Zeigen die Proben von Krebspatienten höhere Mengen von ALDH1A1, ist die Prognose für eine erfolgreiche Therapie schlechter. Sind dagegen die ALDH1A3-Konzentrationen hoch, fällt die Prognose besser aus“, fasst Dubrovska zusammen. Den Dresdner Wissenschaftler:innen ist damit erstmals der Nachweis gelungen, dass die ALDH-Gene als Biomarker für die Vorhersage der Metastasen-Ausbreitung und der Strahlenresistenz bei Patienten mit Prostatakrebs funktionieren.

Chance für neue Therapien

Die Rolle der ALDH-Gene wird durch ihr Zusammenspiel mit Androgenen in Prostatakrebszellen vermittelt. Daraus ergeben sich neue Chancen, um wirkungsvolle Therapien zu entwickeln, die auch gegen widerstandsfähige Tumorstammzellen helfen. Die Direktorin des HZDR-Instituts für Radioonkologie – OncoRay und der Klinik für Strahlentherapie, Prof. Dr. Mechthild Krause, erklärt die Chancen für eine Umsetzung zugunsten der Patienten: „Wir können mit diesem Wissen weitere Untersuchungen durchführen, um die Diagnose und die Behandlung der Patienten zukünftig erheblich zu verbessern, sei es mit Medikamenten oder einer individuell angepassten Strahlentherapie.“ Im nächsten Schritt soll nun geprüft werden, ob die Ergebnisse auch bei anderen Krebsarten wie Kopf-Hals-Tumoren, Brustkrebs oder einem Glioblastom zutreffen.