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Medizin
15. Februar 2021

Zulassung für RET-Inhibitor Selpercatinib bei NSCLC und Schilddrüsenkarzinomen

Die EU-Kommission (EMA) hat den RET-Inhibitor Selpercatinib (Retsevmo®) (1) in der Europäischen Union parallel in 3 Indikationen als Monotherapie zugelassen (1). Erwachsene mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), die eine systemische Therapie nach Platin-basierter Chemotherapie und/oder einer Behandlung mit Immuntherapie benötigen; Erwachsene mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom, die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Sorafenib und/oder Lenvatinib benötigen; Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC), die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Cabozantinib und/oder Vandetanib benötigen.
Aktivierende Genfusionen der Tyrosinkinase RET liegen bei ca. 1-2% aller NSCLC sowie bei 10-20% aller papillären Schilddrüsenkarzinome vor (2, 3). Ebenfalls onkogen wirkende Punktmutationen des Gens sind zudem bei rund 60% der Patienten mit einem medullären Karzinom der Schilddrüse (MTC) nachweisbar, beim selteneren familiären MTC sogar bei 90% (4, 5). Mit Selpercatinib steht nun erstmals ein hochselektiver Inhibitor von RET zur Verfügung, der die tumorfördernde Aktivität dieser Alterationen hochspezifisch hemmt (1). Die 3 Zulassungen beruhen auf den Ergebnissen der Phase I/II Studie LIBRETTO-001, in der die Wirksamkeit und Verträglichkeit in diesen Indikationen belegt wurde (6, 7).

LIBRETTO-001a: Hohe Ansprechraten in allen Indikationen

Relevant für die Zulassung beim mNSCLC waren die Ergebnisse von 105 Studienteilnehmern, die zuvor neben einer platinbasierten Chemotherapie oft auch Checkpoint-Inhibitoren und/oder Multikinase-Hemmer erhalten hatten (6). Die Behandlung mit zweimal täglich 160 mg Selpercatinib ermöglichte im primären Endpunkt eine hohe objektive Ansprechrate von 64%, die unabhängig von der Zahl der Vortherapien oder der Art des RETFusionspartners war. Zudem erwies sich Selpercatinib auch bei Hirnmetastasen als wirksam (6).

Basis der Zulassung beim fortgeschrittenen RET-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinom waren 19 Patienten, die nach einer Radiojod-Therapie mit einer weiteren systemischen Therapie, ohne radioaktives Jod, behandelt worden waren, insbesondere mit Sorafenib und/oder Lenvatinib (1). Auch hier konnte Selpercatinib eine hohe objektive Ansprechrate von 78,9% zeigen (7). Die Zulassung beim fortgeschrittenen, RET-mutierten, medullären Schilddrüsenkarzinom beruhte auf 55 Patienten ab 12 Jahren, die zuvor Cabozantinib und/oder Vandetanib erhalten hatten (7). Bei ihnen konnte Selpercatinib eine hohe objektive Ansprechrate von 69,1% bewirken, die unabhängig von der Art der RET-Punktmutationen war (7).

Verträglichkeit und Handhabbarkeit

Selpercatinib zeigte in LIBRETTO-001 ein recht gut handhabbares Nebenwirkungsprofil. Häufigste therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher waren Hypertension sowie erhöhte Werte der Alanin und der Aspartat-Aminotranferase, die durch Dosismodifikationen meist reversibel waren. 2% der Teilnehmer brachen die Studie aufgrund therapieassoziierter Nebenwirkungen ab (1, 6, 7).

RET-Testung als Voraussetzung für die Behandlung mit Selpercatinib

Um eine Behandlung mit Selpercatinib initiieren zu können, ist immer eine molekularbiologische Abklärung des RET-Status erforderlich. Hierbei sollte das Vorhandensein einer RET-Mutation (MTC) oder einer RET-Genfusion (nicht medulläres Schilddrüsenkarzinom, NSCLC) durch einen validierten Test bestätigt werden. Neue Richtlinien der ESMO empfehlen hierfür den frühzeitigen Einsatz von erweiterten Marker-Panelen für das Next-Generation Sequencing (NGS) (8).

Quelle: Lilly

Literatur:

(1) Fachinformation Retsevmo®, Stand Februar 2021.
(2) Stinchcombe T.E. Current management of RET rearranged non-small cell lung cancer. Ther Adv Med Oncol 2020, Vol. 12: 1–11. DOI: 10.1177/ 1758835920928634.
(3) Prescott JD, Zeiger MA. The RET oncogene in papillary thyroid carcinoma. Cancer. 2015;121(13):2137-2146.
(4) Drilon A et al. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(3):150.
(5) Elisei R et al. Twenty-five years experience on RET genetic screening in hereditary MTC: an update on the prevalence of germline RET mutations. Genes (Basel). 2019;10(9). doi:10.3390/genes10090698.
(6) Drilon A. et al. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung
Cancer. N Engl J Med 2020; 383:813-24. DOI: 10.1056/NEJMoa2005653.
(7) Wirth L.L et al. Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med 2020;383: 825-35. DOI: 10.1056/NEJMoa2005651.
(8) Mosele F. et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group 2020; DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.07.014


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