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Medizin

18. September 2020 Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab

Nach den Erfolgen von CTLA4- und PD-1/L1-Inhibitoren drängen weitere immunonkologische Therapien in die klinische Entwicklung. So wird der Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab derzeit in Phase-I- und II-Studien bei verschiedenen soliden Tumoren untersucht – als Monotherapie und in Kombination mit dem Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda®). Im Rahmen des virtuellen ESMO-Kongresses 2020 wurden vielversprechende Daten einer Phase-Ib-Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vibostolimab kombiniert mit Pembrolizumab bei Patienten mit PD-1/PD-L1-Inhibitor-naivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) vorgestellt.
TIGIT (T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domains) ist ein Immuncheckpoint-Rezeptor, der u.a. auf T-Zellen und natürlichen Killerzellen exprimiert wird (1). Vibostolimab bindet an diesen inhibitorischen Immunrezeptor und verhindert so die Interaktion zwischen TIGIT und seinen Liganden CD112 and CD155. Dies führt zur Aktivierung der T-Lymphozyten und sorgt dafür, dass die zuvor gehemmte T-Zellantwort gegen Tumorzellen wieder möglich wird. Damit gehört Vibostolimab wie Pembrolizumab zur Gruppe der Immuncheckpoint-Inhibitoren. Durch die gemeinsame Gabe der beiden Antikörper werden 2 Signalwege adressiert mit dem Ziel, die Antitumor-Aktivität des Immunsystem noch besser zu steigern.

In einer Phase-I-Studie zur Dosisfindung hatte sich die Kombination Vibostolimab + Pembrolizumab in der Dosis-Eskalations- und -Konfirmationsphase bereits als gut verträglich erwiesen, mit einem handhabbaren Sicherheitsprofil in allen untersuchten Dosen. Außerdem war eine vielversprechende Antitumor-Aktivität bei den überwiegend intensiv vorbehandelten Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen beobachtet worden (2). Auf dem virtuellen ESMO-Kongress 2020 wurden nun die Ergebnisse der Dosis-Expansions- und Konfirmationsphase für die Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC vorgestellt (3).

Die entweder therapienaiven oder nach Platin-haltiger Vortherapie progredienten Patienten durften noch keinen PD-1/PD-L1-Inhibitor erhalten haben und wurden mit 200 mg oder 210 mg Vibostolimab i.v. + 200 mg Pembrolizumab i.v. an Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus für bis zu 35 Zyklen behandelt. Die primären Studienendpunkte waren Sicherheit und Verträglichkeit. Zeitpunkt des Datenschnitts der vorgestellten Analyse war der 3. März 2020 (3).

Von den 41 eingeschlossenen Patienten hatten 73% bereits mindestens eine Vortherapie erhalten. Im Median waren die Patienten 62 Jahre alt, zu 68% männlich und in einem guten Allgemeinzustand (17% ECOG-Performance Status (ECOG-PS) 0; 83% ECOG-PS 1). Nach einem medianen Follow-up von 11 Monaten wurden bei 83% der Patienten mit der immunonkologischen Therapie im Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignisse (TRAEs) beobachtet. Am häufigsten kam es zu Juckreiz (34%), Hypoalbuminämie (29%) und Fieber (20%), bei 4 der 41 Patienten (10%) waren die TRAEs schwer (Grad-3/4-Lymphozytopenie und Hautausschlag) (3).

Die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei 29%, bei weiteren 27% stabilisierte sich die Erkrankung und bei 34% wuchs der Tumor weiter. Nach Bestätigung gemäß RECIST v1.1 betrug die ORR 24% und eine Krankheitsstabilisierung wurde für 29% dokumentiert. Bei den 13 Patienten, bei denen eine erhöhte PD-L1-Expression nachgewiesen wurde (Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1%), lag die ORR mit 46% bzw. 31% (mit RECIST v1.1.-Bestätigung) deutlich höher als bei den PD-L1-negativen Patienten (TPS < 1%) mit einer ORR von 25% mit und ohne Bestätigung gemäß RECIST. Die mediane Dauer des Ansprechens war zum Zeitpunkt des Datenschnitts noch nicht erreicht (Range: 4-17+ Monate). Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) betrug in der Kaplan-Meier-Schätzung 5,4 Monate (95%-KI: 2,1-8,2). Auch hier waren die Ergebnisse bei den PD-L1-positiven Patienten besser: Sie lebten im Median 8,4 Monate (3,9-10,2) progressionsfrei gegenüber 4,1 Monaten bei den PD-L1-negativen (1,9-NR) (3).

Insgesamt erwies sich die Kombination der beiden Checkpoint-Inhibitoren Vibostolimab und Pembrolizumab als gut verträglich. Die Antitumor-Wirksamkeit der Checkpoint-Inhibitor-Kombination war bei den PD-1/PD-L1-Inhibitor-naiven NSCLC-Patienten nach Ansicht der Autoren vielversprechend. Bemerkenswert war zudem, dass auch PD-L1-negative Patienten auf die Kombinationstherapie ansprachen, wenn auch nicht in gleichem Ausmaß wie PD-L1-positive. Vibostolimab wird derzeit in weiteren Kombinationen sowie in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC weiter untersucht. So kombiniert die Substudie KEYNOTE-01A (NCT04165070) Vibostolimab mit Pembrolizumab und Chemotherapie als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ohne Anti-PD-1/PD-L1-Vorbehandlung.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: ESMO Virtual Congress 2020

Literatur:

(1) Gorvel L et al. Targeting the „PVR-TIGIT axis“ with immune checkpoint therapies. F1000Res 2020;9:F1000 Faculty Rev-354.
(2) Golan T et al. Presented at: Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) 33rd Annual Meeting; November 9-11, 2018; Washington, DC. Abstract O25.
(3) Niu J et al. Safety and efficacy of vibostolimab, an anti-TIGIT antibody, plus pembrolizumab in patients with anti-PD-1/PDL1-naive NSCLC. ESMO Virtual Congress 2020, Abstract 1410P und Poster.

 


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