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Medizin

31. Juli 2015 Morbus Gaucher Typ 1: Langzeitergebnisse bestätigen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Velaglucerase

Die Enzymersatztherapie (EET) mit Velaglucerase alfa (VPRIV®) hat sich in den vergangenen 5 Jahren als gut wirksame und gut verträgliche Behandlung des Morbus Gaucher Typ 1 bewährt. Wie neue Follow-up-Daten zeigen, können mit Velaglucerase alfa behandelte Patienten im Langzeitverlauf eine Stabilisierung und in vielen Fällen eine zusätzliche Verbesserung der Symptome erwarten (1).

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Oft vergeht jedoch viel Zeit bis zur Identifizierung der seltenen lysosomalen Speicherkrankheit. Angesichts des oft schweren Verlaufs kommt es bei Morbus Gaucher jedoch auf eine frühe Diagnose und einen frühen Therapiebeginn an, betonte der Gastroenterologe Prof. Dr. Stephan vom Dahl, Klinikum der Universität Düsseldorf, auf einem Presse-Roundtable der Shire Deutschland GmbH.
 
Morbus Gaucher wird durch einen Mangel des Enzyms Glukozerebrosidase hervorgerufen, dessen Funktion im Abbau von Glukosylceramid in Ceramid und Glukose besteht. Aufgrund des Enzymmangels kommt es zur Anreicherung von Glukosylceramid in Makrophagen. Die vergrößerten Makrophagen (Gaucher-Zellen) akkumulieren in Milz, Leber, Lymphknoten und Knochenmark und rufen Destruktionen hervor. Der zugrunde liegende genetische Defekt wird autosomal-rezessiv vererbt. Die Eltern sind typischerweise phänotypisch gesund, berichtete Prof. vom Dahl. Die Gaucher-Krankheit tritt in der Regel im Kindesalter auf, kann sich aber auch erst im Erwachsenenalter manifestieren.

Einfache Diagnose einer oft schweren Krankheit

Der Morbus Gaucher ist einfach zu diagnostizieren – „wenn man daran denkt“, so vom Dahl. Leitsymptom ist die starke Vergrößerung der Milz (Splenomegalie), häufig auch der Leber. Weitere Zeichen bestehen in Anämie und Thrombozytopenie, in erhöhter Blutungsneigung, Knochenschmerzen und Erlenmeyer-deformation, bei Kindern in Wachstumsverzögerung (Abb. 1). Zur Diagnosesicherung genügt ein einfacher Enzymtest, die Messung der Glukozerebrosidase-Aktivität in Leukozyten. „Bleiben die Patienten unbehandelt, führt die Krankheit zu fortschreitender Knochenzerstörung und eingeschränkter Lebensqualität“, erklärte vom Dahl. Die Patienten können an Osteoporose, pathologischen Frakturen, Knocheninfarkten und letztlich Invalidität leiden. Außerdem ist die Lebenserwartung erniedrigt (2). Ein Grund ist laut vom Dahl das erhöhte Tumorrisiko (3).

Da mit der Enzymersatztherapie eine sehr wirksame, gut verträgliche Behandlung zur Verfügung steht, sind Früherkennung und ein früher Therapiebeginn besonders wichtig. Im Schnitt vergehen jedoch 9 Jahre bis zur Diagnose, und etliche Patienten sind nach Einschätzung vom Dahls unentdeckt.

Enzymersatztherapie: effektiv, gut verträglich, lange Erfahrung
 
Die EET hat sich nach Erfahrung von Dr. Eugen Mengel, Stoffwechselmediziner am Universitätsklinikum Mainz, außerordentlich bewährt. „Von den Kindern, die im Alter unter 10 Jahren bei uns mit Morbus Gaucher diagnostiziert wurden und mit der EET groß geworden sind, ist keines osteopen oder osteoporotisch, keines hat Knochenschmerzen, keines hatte einen Knocheninfarkt oder eine pathologische Fraktur“, betonte Mengel. „Mit der EET können wir für die Lebensqualität der Patienten etwas erreichen.“

Zu den größten Vorteilen der EET zählt auch der Pharmakologe Prof. Georg Kojda, Universitätsklinikum Düsseldorf, die lange Erfahrung. Velaglucerase alfa wird rekombinant hergestellt, allerdings nicht wie Imiglucerase in Hamsterzellen, sondern in menschlichen Zellen. Wie Kojda erklärte, ist Velaglucerase alfa das erste rekombinante Glykoprotein, welches mit der natürlich vorkommenden menschlichen Glukozerebrosidase in der Aminosäuresequenz identisch ist. Wichtig ist, dass alle Patienten mit Velaglucerase alfa behandelt werden können, auch Kinder, Frauen mit Kinderwunsch oder Schwangere. Da keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu befürchten sind, kann die Infusion auch bei älteren Patienten mit Begleiterkrankungen bzw. Komedikation ohne Bedenken eingesetzt werden. VPRIV® wurde bei Morbus Gaucher in 11 Studien mit über 100 Patienten geprüft, darunter zwei Phase-III-Studien (4,5). In einer Phase-III-Studie führte Velaglucerase alfa in der Dosierung von 60 bzw. 45 mg/kg Körpergewicht bei guter Verträglichkeit zu einer deutlichen Besserung aller Krankheitsspezifischen Parameter (4). In der zweiten Phase-III-Studie war VPRIV® im Head-to-head-Vergleich mit Imiglucerase bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht unterlegen (5).

Neue Follow-up-Ergebnisse nach 5 bzw. 7 Jahren zeigen weitere Verbesserung der Schlüsselparameter

In einer kürzlich publizierten Extensionsstudie, in der 75 Patienten der beiden Phase-III-Studien (4,5) nach Studienende bis zu 4,8 Jahre mit 60 U/kg VPRIV® weiterbehandelt wurden, traten in keinem Fall ernste Therapiebedingte Neben-wirkungen auf (1). Die signifikanten Therapieerfolge der ersten 2 Jahre hinsichtlich der hämatologischen Endpunkte, der Organvolumina und der Biomarker blieben im weiteren Behandlungsverlauf erhalten. Eine ähnliche Schlussfolgerung ergibt sich nach Einschätzung Mengels aus den kombinierten 7-Jahresdaten der Phase-I/II-Studie TKT025 und deren Extension TKT025EXT (Abb. 2,3) (6). Der ausgeprägten Verbesserung von Schlüsselparametern des Morbus Gaucher im ersten Behandlungsjahr mit VPRIV® schloss sich im weiteren Verlauf eine zusätzliche Verbesserung oder Stabilisierung an. So haben sich die Hämoglobin- bzw. Thrombozytenspiegel sowie das Lebervolumen völlig oder nahezu normalisiert, das Milzvolumen ist deutlich verbessert, ebenso Biomarker oder die Knochenmineraldichte.

Laut vom Dahl war Morbus Gaucher die erste Erkrankung, für die eine gezielte molekular orientierte Therapie entwickelt wurde. Mittlerweile ist dieses Ziel auch bei anderen angeborenen Stoffwechseldefekten, wie z.B. beim Morbus Fabry, erreicht worden. Es bleibe aber noch viel zu bewegen. So fehle es bei vielen der diagnostizierten angeborenen Stoffwechseldefekte – an denen aber in Deutschland insgesamt 50.000 Patienten leiden (7) – an etablierten Versorgungsstrukturen.

Abb. 1 Symptome Morbus Gaucher, (Shire).
Abb. 1 Symptome Morbus Gaucher

 

 

Abb. 2: Anhaltende Verbesserung im gesamten Verlauf des Langzeit-Follow-up individueller Patienten. Verlauf der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule (nach (6)).

 Abb. 2: Anhaltende Verbesserung im gesamten Verlauf des Langzeit-Follow-up individueller Patienten. Verlauf der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule (nach (6)).

 

 

 

Abb. 3: Anhaltende Verbesserung im gesamten Verlauf des Langzeit-Follow-up individueller Patienten. Verlauf der Leber- und Milzgröße (nach (6)).
 Abb. 3: Anhaltende Verbesserung im gesamten Verlauf des Langzeit-Follow-up individueller Patienten. Verlauf der Leber- und Milzgröße (nach (6)).

 

Quelle: Shire

Literatur:

(1) Hughes DA et al. Velagluciferase alfa (VPRIV) enzyme replacement therapy in patients with in patients with Gaucher disease: Long-term data from phase III clinical trials. Am J Hematol 2015; 90:584–591
(2) Weinreb NJ et al. Life expectancy in Gaucher disease type 1. Am J Hematol 2008; 83: 896-900
(3) Mistry PK et al. Gaucher disease and malignancy: a model for cancer pathogenesis in an inborn error of metabolism. Crit Rev Oncogen 2012; 18: 235-346
(4) Gonzales DE et al. Enzyme replacement therapy with velaglucerase alfa in Gaucher disease: Results from a randomized, double-blind, multinational, Phase III study. Am J Hematol 2013; 88 (3): 166-171
(5) Ben Turkia H et al. Velaglucerase alfa enzyme replacement therapy compared with imiglucerase in patients with Gaucher disease. Am J Hematol 2013; 88 (3): 179-184
(6) Zimran A et al. Seven-year safety and efficacy with velaglucerase alfa for treatment-naïve adult patients with type 1 Gaucher disease. Am J Hematol 2015; 90:577–583
(7) Angeborene Stoffwechselerkrankungen (vom Dahl S, Lammert F, Ulrich K, Wendel U, Hrsg.) Springer Verlag, Heidelberg, 2014.


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