Malignes Melanom | Beiträge ab Seite 11

Bei etwa der Hälfte der Patienten mit metastasiertem Melanom aktiviert eine BRAFV600-Mutation den MAP-Kinase-Signalweg dauerhaft und führt so zu permanenter Zellteilung. Eine Monotherapie mit Dabrafenib oder Vemurafenib führt bei etwa 50% dieser Patienten zu einer Remission und verlängert, verglichen mit der Chemotherapie, progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Resistenzen gegen die Monotherapien entwickeln sich im Median nach 6-7 Monaten und begrenzen die Wirksamkeit. Seit August 2015 ist die Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib für erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom zugelassen. Grundlage für die Zulassung waren die Phase-III-Studien COMBI-d (1) und COMBI-v (2). Nun wurden Ergebnisse einer Analyse der gepoolten Kohorten beider Phase-III-Studien vorgestellt.

Lungenkrebs-Patienten, die mit PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden, könnten nach einer Grippeschutzimpfung einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko ausgesetzt sein, so das Ergebnis einer Studie, die als Poster auf dem ELCC* in Genf vorgestellt wird.

Der Großteil der Melanome gehört zu den metastasierenden Tumoren. Werden sie früh erkannt, haben sie eine gute Prognose, wohingegen mit einsetzender Metastasierung die Sterblichkeitsrate deutlich steigt. Bei der Metastasierung von Melanomen spielen Moleküle der extrazellulären Matrix eine Rolle, z.B. Decorin und Glykosaminoglykane, aber auch der Na+/H+-Austauscher NHE1, ein maßgeblicher Regulator der zellulären pH-Homöostase. Decorin fungiert als Antagonist verschiedener Rezeptor-Tyrosinkinasen, von denen einige zur Tumorprogression beitragen. Da sowohl Decorin als auch Glykosaminoglykane Wachstumsfaktoren abfangen und damit unwirksam machen, hemmen sie verschiedene intrazelluläre Signalwege, welche zum Metastasierungsprozess beitragen. Decorin kann die Aktivität des malignitätsfördernden NHE1 auch direkt herabsetzen und dadurch die Zellmotilität deutlich verringern. Die Glykosaminoglykane wirken indirekt auf die pH-Homöostase der Melanomzellen.

Als der spezifische BRAF-V600E-Inhibitor Vemurafenib im Jahr 2012 für das metastasierte Melanom zugelassen wurde, begann ein Paradigmenwechsel in der Melanomtherapie, der sich bis heute fortsetzt. Weitere Meilensteine waren die Einführungen der BRAF/MEK-Kombinationstherapien Dabrafenib plus Trametinib und Vemurafenib plus Cobimetinib, sowie der Checkpoint-Inhibitoren als neue Form der Immuntherapie. Diese Fortschritte verbesserten das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben von Stadium-IV-Melanompatienten dramatisch. Trotzdem kommt es bei einer nicht unerheblichen Zahl von Patienten unter den zielgerichteten Therapien zum Progress oder bereits initial zum Therapieversagen. Daher sind sowohl Kenntnis der Resistenzmechanismen als auch mögliche Strategien zur Überwindung dieser Mechanismen von hoher Bedeutung und könnten die Richtung für neue zielgerichtete Kombinationstherapien weisen.

Beim letzten Deutschen Hautkrebskongress der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) in Dresden diskutierten Prof. Dr. Carola Berking, München, Prof. Dr. Ralf Gutzmer, Hannover und Prof. Dr. Dirk Schadendorf, Essen, den aktuellen Stand bei Immun- und zielgerichteten Therapien. Wir haben das Expertengespräch in dieser Ausgabe von JOURNAL ONKOLOGIE für Sie zusammengefasst.

Im Gegensatz zum Pankreaskarzinom sind die bekannten molekularen Veränderungen beim NSCLC bereits klinisch relevant. Es gibt verschiedene (Target-)Therapiestrategien, weshalb die molekulare Differenzierung einen sehr hohen Stellenwert einnimmt. In der Zweitlinientherapie ist die Immuntherapie inzwischen Standard, bei Patienten mit einer hohen Expression des Markers PD-L1 wird sie auch in der Erstlinientherapie Einzug halten. Für die Mehrzahl der Patienten bleibt jedoch die Chemotherapie Standard und ist eine wichtige Säule für zukünftige Kombinationstherapien.

Die Immun-Checkpoint-Modulatoren sind inzwischen in der Therapie von Tumorerkrankungen fest etabliert und haben zu einem Paradigmenwechsel in der Onkologie geführt. So können Patienten profitieren, deren Tumorerkrankungen bislang durch herkömmliche Therapien nur wenig beeinflusst werden konnten. Darüber hinaus kann insbesondere das Gesamtüberleben bei einem Teil der Patienten signifikant verlängert werden. Neue Kombinationen zeigen in frühen Studien aussichtsreiche Ergebnisse und werden die Ansprechraten vermutlich weiter erhöhen. Autoimmunnebenwirkungen sind allerdings zu beachten, die gerade bei Kombinationstherapien auch stark ausgeprägt sein können. Eine umfassende Patientenschulung und Betreuung durch den behandelnden Arzt ist unerlässlich. Zukünftige Entwicklungen zielen daher darauf ab, Biomarker zu identifizieren, die das Ansprechen und die Nebenwirkungsrisiken besser prädizieren, um die Risiko-Nutzen-Bewertung dieser Therapieform zu optimieren und zu personalisieren. Die Immuntherapie hat mit Hilfe der Immun-Checkpoint-Modulation einen großen Durchbruch erzielt. Erstmals konnte eine gute Wirksamkeit in der Behandlung einer Vielzahl von fortgeschrittenen Tumorerkrankungen erzielt werden. Wie wirken diese neuen Therapien, welche Nebenwirkungen haben sie und was können wir von der Zukunft erwarten? Diesen Fragen soll im nachfolgenden Artikel nachgegangen werden.

Als onkolytische Viren werden Viren bezeichnet, die Tumorzellen infizieren und lysieren, eine spezifische Immunantwort hervorrufen oder Toxine und Tumorsuppressorgene in Tumorzellen einbringen. Die Virotherapie soll dabei gut verträglich sein und keine schweren Nebenwirkungen bei den Patienten hervorrufen. Derzeit wird viel auf diesem Gebiet geforscht und einige vielversprechende Kandidaten befinden sich in klinischen Studien. Ein erster Vertreter dieser Klasse – Talimogen laherparepvec (T-VEC) – wurde in der EU im Dezember 2015 bereits zur Behandlung des metastasierten malignen Melanoms zugelassen. JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit Prof. Dr. Ulrich Lauer, Tübingen, dem Leiter der Virotherapie-Studie mit GL-ONC1 (ein onkolytisches Vaccinia-Virus), dessen Wirksamkeit bei Peritonealkarzinosen getestet wird, über den derzeitigen Stand des Wissens bezüglich dieser möglichen neuen Säule der Tumortherapie.

Der adoptive Transfer gerichteter Immunzellen mit Chimären Antigen-Rezeptoren (CARs) ist eine vielversprechende, neuartige Krebstherapie. In vielen Fällen, in denen konservative Therapien versagt haben, konnten die genetisch manipulierten Immunzellen spezifisch bösartige Zellen angreifen und eliminieren. Nach den Erfolgen bei Leukämien werden derzeit Behandlungsstrategien gegen solide Tumoren verfolgt. Exemplarisch wird der geplante Therapieansatz zur Behandlung des malignen Melanoms mit CAR-T-Zellen in Deutschland vorgestellt. Chancen und Risiken dieser neuartigen GTMPs (gene therapy medicinal products) werden unter besonderer Beachtung der Sicherheitsbestimmungen und der automatisierten Herstellung diskutiert.

„Es ist spannend zu sehen, wohin sich die immunonkologischen Therapiemöglichkeiten zur Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren und des Magenkarzinoms entwickeln“, berichtete Prof. Dr. Ulrich Keilholz, Berlin, im Rahmen eines Satellitensymposiums auf dem 13. Herbstkongress der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft (AIO) in Berlin.

In der Tumortherapie gilt die Chirurgie weithin als Standard. Dabei gewinnt die moderne Radiochirurgie (z.B. Cyberknife) zunehmend an Stellenwert als Alternative oder Ergänzung zur Operation. Das Präzisionsbehandlungsverfahren kann onkologische Therapien unterstützen und stellt einen Fortschritt in vielen Bereichen dar. Das Europäische Cyberknife Zentrum München-Großhadern hat als international renommiertes Radiochirurgie-Zentrum langjährige Erfahrung und wissenschaftlich aussagekräftige Daten vorzuweisen. Es wurde als Deutschlands erstes Cyberknife Zentrum am 1. Juli 2005 in Kooperation mit dem Klinikum der Universität München und der AOK Bayern eröffnet. Das Spezialisten-Team um den leitenden Arzt Prof. Dr. Alexander Muacevic bündelt Kompetenzen aus Radio- und Neurochirurgie, Radioonkologie und Medizinphysik. Im Jahr 2017 wird die Gesamtzahl der Cyberknife-Behandlungen von Primärtumoren und Metastasen auf rund 7.000 ansteigen. Die Münchner Einrichtung gilt als eines der innovativsten Radiochirurgie-Tumorzentren in Europa.

Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom können seit 2013 systemisch behandelt werden. Damals wurde der erste und bis heute einzige Hedgehog-Signalweg-Inhibitor Vismodegib (Erivedge^®) zugelassen. Die Frage lautet jetzt: Welcher Patient profitiert davon, wer sollte weiterhin operativ behandelt werden? Beim malignen Melanom ist die systemische Therapie hingegen seit Langem Standard. Unter der neuen Kombinationstherapie mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf^®) und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib (Cotellic^®) zeigen viele Patienten einen längerfristig stabilen Krankheitsverlauf.

Die „Behandlungslandschaft“ beim klassischen Hodgkin-Lymphom entwickelt sich stetig weiter: Im Oktober hat Nivolumab als erster PD-1-Inhibitor eine positive CHMP-Empfehlung für die Zulassung zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (cHL) bei Erwachsenen nach autologer Stammzelltransplantation und Behandlung mit Brentuximab Vedotin erhalten. Wird die Zulassung erteilt, könnte die Immun-Onkologie bald auch in der Therapie des cHL Fuß fassen.

In der Therapie des Ovarialkarzinoms sind die chemotherapeutischen Substanzen seit Jahren etabliert und konnten keine wegweisende Änderung erfahren. Trotz Dosiseskalation, Dosisintensivierung, Hinzunahme einer dritten Substanz oder Erhaltungstherapie konnte keine signifikante Überlebensverbesserung erzielt werden, sodass auf den zielgerichteten Substanzen wie bei anderen Malignomen großes Augenmerk und Hoffnung liegt. Beim Ovarialkarzinom spielen drei Substanzklassen eine klinische Rolle, auf die im Weiteren genauer eingegangen wird: Angiogenese-Inhibitoren, poly ADP ribose polymerase(PARP)-Inhibitoren, deren Kombination und – bisher nur in Studien verfügbar – die Immuntherapie mit programmed death 1(PD-1/PD-L1)-Antikörpern (Checkpoint-Inhibitoren). Durch die – auf die Tumorzelle – zielgerichtete Therapie entstehen jedoch Herausforderungen für den behandelnden Gynäkoonkologen, da neue Nebenwirkungen auftreten können und für jede Substanz spezifische Besonderheiten bedacht werden müssen.

Auf dem ESMO-Kongress 2016 wurden Langzeitdaten zur Behandlung des malignen Melanoms mit Checkpoint-Inhibitoren diskutiert. Jeffrey Weber, New York, USA, betonte das Erreichen eines Plateaus der Überlebenskurven, das auf ein Langzeitüberleben unter der Immuntherapie hindeutet. Einen weiteren Fokus legte Weber auf Daten, die eine langfristig andauernde Remission nach Therapieabbruch zeigten.

Nach dem Durchbruch der Checkpoint-Inhibitoren in der Behandlung des malignen Melanoms stellte sich die Frage, ob Checkpoint-Blockaden auch bei anderen Entitäten wirksam sind. Durch die Zulassung von PD-1-Inhibitoren als Zweitlinientherapie beim metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) und neuesten Studienergebnissen in der Behandlung des Urothelkarzinoms ist diese Frage nun beantwortet, wie Roger Dansey, MSD Senior Vice President, bei einer Pressekonferenz von MSD resümierte.

Die Immunonkologie bietet Tumorpatienten unterschiedlicher Entitäten vielversprechende neue therapeutische Optionen. Die Hoffnung ist, durch die Aktivierung des körpereigenen Immunsystems und dessen Integration in die Behandlung eine anhaltende Tumorkontrolle und langfristig eine Chronifizierung der Erkrankung zu erreichen.