Leukämie | Beiträge ab Seite 8

Ibrutinib ist der erste orale Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor, der zur Therapie der Chronisch Lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen ist. Als Einzelsubstanz wird Ibrutinib in der Behandlung erwachsener Therapie-naiver CLL-Patienten eingesetzt, auch bei solchen mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation. Prof. Dr. med. Stephan Stilgenbauer, Ulm, stellte die Daten der Zulassungsstudie vor, in der die Wirksamkeit von Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil bei nicht vorbehandelten Patienten CLL-Patienten ohne 17p-Deletion untersucht wurde. Der primäre Endpunkt war die progressionsfreie Überlebenszeit. Nach 24-Monaten waren in der Ibrutinib-Gruppe 89% der Patienten stabil, in der Chlorambucil-Gruppe noch 34% (p<0,0001) (1). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen Grad 1-2 waren unter Ibrutinib Diarrhoe, Fatigue, Husten, Anämie und Übelkeit. Schwere Grad 3-4-Nebenwirkungen waren Neutropenie, Anämie, Pneumonie und Diarrhoe. Auch intrakutane Blutungen und Vorhofflimmern traten unter Ibrutinib häufiger auf.

Akute und chronische Leukämien werden in Deutschland traditionell häufig im Kontext von Protokollen multizentrischer akademischer Studiengruppen behandelt, da es keine generell etablierten Standardtherapien gibt. Dies betrifft sowohl die Behandlung von Erstdiagnosen als auch die Therapie von Patienten mit Rückfall. Die Erkrankungen sind selten und die Therapie häufig komplex. Das „Kompetenznetz für Akute und Chronische Leukämien“ (KNL) hatte sich das Ziel gesetzt, durch eine Vernetzung von Studiengruppen, behandelnden Ärzten, Diagnostik-Laboren und Forschungsgruppen die Infrastruktur für Forschung und Versorgung zu verbessern. Besonders wichtig war hierbei die Unterstützung von Studien. Eine im Jahr 1999 bei Studienärzten durchgeführte Umfrage zeigte, dass es oftmals schwierig und zeitaufwendig war, sich einen Überblick über aktuell verfügbare Therapieoptionen zu verschaffen (1). Dies war einer der Gründe für die Etablierung eines nationalen Studienregisters für Studien bei Leukämie-Patienten.

Auf dem ASH 2016 in San Diego und dem EHA 2017 in Madrid wurden Daten zu neuen Kombinationstherapien sowie neue Substanzen in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) vorgestellt. BTK-Inhibitoren, CAR-T-Zellen und weitere Kinase-Inhibitoren bieten neue Therapieansätze. In Zukunft sollen die Dauertherapien durch die neuen Kombinationstherapien ersetzt werden. PD Dr. med. Barbara Eichhorst gab einen Überblick über zukünftige und vielversprechende Therapieansätzen bei der CLL.

Die Behandlungsziele bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) haben sich gewandelt: Stand vor 15 Jahren die Krankheitskontrolle und Erreichen einer normalen Lebenserwartung im Vordergrund, geht es mittlerweile um „operational healing“, also die zu Lebzeiten des Patienten bestehen bleibende Remission, so Prof. Dr. Giuseppe Saglio, Turin, bei einem Satellitensymposium in Madrid. Die Voraussetzungen für ein Absetzen der Therapie und eine Therapie-freie Remission (TFR) erreicht man am besten mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der 2. Generation wie Nilotinib (Tasigna^®).

Patienten mit stark vorbehandelter chronischer myeloischer Leukämie (CML) profitieren von Ponatinib (Inclusig^®) in der Drittlinientherapie. Die Zulassung erfolgte für Patienten, die resistent gegenüber den Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) geworden sind und/oder Unverträglichkeiten gegen die TKIs in der Erst- und Zweitlinientherapie entwickelt haben. Ponatinib umgeht Resistenzbildungen, und für Patienten mit einer T315I-Mutation im BCR-ABL-Gen kann Ponatinib direkt eingesetzt werden. Um Nebenwirkungen der Therapie mit Ponatinib möglichst gering zu halten, empfiehlt PD Dr. Susanne Saußele, Heidelberg, eine Dosisanpassung vorzunehmen.

Bei der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) hat es in den vergangenen Jahren erhebliche Fortschritte gegeben, wobei sich die Prognose der Patienten stetig verbessert hat. Der Trend setzt sich derzeit weiter fort und nährt die Hoffnung, dass die CLL bald eine auch ohne zytotoxische Substanzen kontrollierbare Erkrankung sein wird. Allerdings ist gut zu differenzieren, bei welchem Patienten welches Vorgehen angezeigt ist.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine äußerst heterogene, klonale Erkrankung der hämatopoetischen Vorläuferzellen. Durch das zunehmende Verständnis der Pathogenese, unter anderem mittels Genomsequenzierung, konnten verschiedene Treibermutationen identifiziert werden, die nun Grundlage für die Entwicklung zielgerichteter Therapien sind. Erste Erfolge zeigen sich hier durch die Zulassung des FLT3-Inhibitors Midostaurin. Die neuen Therapiestrategien umfassen neben FLT3-Inhibitoren epigenetische Regulatoren wie IDH- und DNMT-Inhibitoren, aber auch BCL2-Inhibitoren, welche die Fähigkeit der AML-Zellen zur Apoptose verstärken. Diese zeigen teils als Monotherapie, teils in Kombination mit Chemotherapie bei neudiagnostizierten oder rezidivierten Patienten gute Wirksamkeit. Im vorliegenden Artikel werden diese Substanzen vorgestellt und erste klinische Daten berichtet.

Die Zulassung der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) hat die Prognose der chronischen myeloischen Leukämie (CML) deutlich verbessert. Das Überleben der Patienten ist heute mit dem der Gesamtbevölkerung vergleichbar. Viele Patienten erreichen unter Therapie sehr gute und tiefe molekulare Remissionen. Aktuell wird eine lebenslange Behandlung empfohlen. In verschiedenen Studien zeigte sich, dass ca. die Hälfte der Patienten mit tiefem molekularen Ansprechen auch nach Absetzen der TKI-Therapie in stabiler molekularer Remission verbleibt. Die Kriterien für ein erfolgreiches und sicheres Absetzen sind bislang noch nicht eindeutig definiert. Ziel zukünftiger Untersuchungen wird daher sein, diese Marker zu evaluieren; ein weiteres Ziel ist es, durch entsprechende Therapie-Optimierung die Zahl der für ein TKI-Absetzen geeigneten Patienten zu erhöhen. Bislang ist die Beendigung der Therapie immer noch experimentell und sollte innerhalb klinischer Studien oder Register erfolgen.

Seit kurzem steht mit Venetoclax (Venclyxto^®) in Europa eine neue Therapiemöglichkeit bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zur Verfügung. Mit dem BCL-2-Inhibitor kann erstmals eine Behandlungslücke bei den Patienten geschlossen werden, für die eine Behandlung mit Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (BCRi) keine Therapieoption (mehr) darstellt.

Hochrisikopatienten mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) hatten bislang eine schlechte Prognose, weil sie kaum auf die Chemoimmuntherapie ansprechen. Wenn die Therapie unverträglich war und/oder die neueren Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs wirkungslos blieben, fehlten bislang weitere erfolgversprechende Therapien. Für diese Patienten stellt Venetoclax (Venclyxto^®) ab sofort eine Therapieoption mit einem neuen Wirkansatz dar.

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine Erkrankung des Immunsystems. Einige Patienten werden geheilt – ist die Krankheit dann „verschwunden“ oder kontrolliert das Immunsystem die Resterkrankung? Die fundamentale Frage, so Dr. Gail Roboz, New York, USA, lautet: Wo befindet sich das Target?

Bei Akuter Myeloischer Leukämie (AML) sind Mutationen im Gen für den FLT3-Rezeptor sehr häufig und oft mit einer schlechten Prognose assoziiert. Der mutierte FLT3-Rezeptor ist ein wichtiges Target für den oralen Kinasehemmer Midostaurin, der in Kombination mit Chemotherapie das rezidivfreie und Gesamtüberleben von AML-Patienten mit aktivierender FLT3-Mutation signifikant verlängert verglichen mit der alleinigen Chemotherapie. Besonders ausgeprägt ist der Effekt auf das Überleben bei Patienten, die Midostaurin in der Induktions- und Konsolidierungsphase erhalten haben und in erster Komplettremission allogen stammzelltransplantiert wurden.

DNA-Methyltransferase-Inhibitoren (DMMTi) können immuninhibitorische Signale hochregulieren. Prof. Dr. Kirsten Grønbæk, Kopenhagen, Dänemark, konnte nachweisen, dass Patienten mit einer PD-1-Hochregulation schlechter auf DMMTi ansprechen, so dass die Rationale für die Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren gegeben ist. Außerdem, so Grønbæk, kann möglicherweise die Addition von Vitamin C die Effektivität der DMMTi noch verstärken.

Wissenschaftler haben die Mechanismen untersucht, die Kortison bei akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) zu einem wirkungsvollen Medikament machen, während es bei bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) kontraindiziert ist. Der stark unterschiedliche Effekt von Kortison auf die verschiedenen Leukämieformen ist seit langem fester Bestandteil des klinischen Wissens in der Hämatologie/Onkologie. Die zugrunde liegenden zellulären Ursachen waren jedoch bisher weitgehend unverstanden.

Durch die Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) hat sich die Prognose von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) deutlich verbessert: Mittlerweile haben viele CML-Patienten in chronischer Phase unter der modernen TKI-Therapie eine fast normale Lebenserwartung (1). Strategien für eine therapiefreie Remission werden unter Studienbedingungen ebenfalls evaluiert. Im Therapiealltag sind zudem Lösungsansätze gefragt, von denen auch diejenigen Patienten profitieren, für die eine Absetzstrategie zunächst nicht im Vordergrund steht.

Das Triple-Regime mit Bendamustin/Rituximab (BR) plus Idelalisib hat sich bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (rrCLL) als wichtige neue Therapieoption bewährt. Laut Update der zulassungsrelevanten Studie führt die Idelalisib-Addition in allen CLL-Risikogruppen zu einer signifikanten Überlebensverlängerung.

Aus der britischen DESTINY-Studie gibt es Hinweise darauf, dass ein Großteil der Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) die Dosis ihres Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) zu Gunsten einer besseren Verträglichkeit reduzieren kann, ohne dass dadurch ein Rezidiv zu befürchten ist.

Für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (cpCML, BCR-ABL-positiv) wird derzeit intensiv geprüft, unter welchen Bedingungen Strategien zum Absetzen von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sicher sind. Analysen aus der ENESTfreedom-Studie und der ENESTop-Studie belegen nun, dass die im Allgemeinen gute Lebensqualität, die Patienten bei stabiler Remission unter Nilotinib haben, auch nach dem Absetzen der TKI-Therapie erhalten bleibt (1, 2). Nach den neuen Daten aus der ENESTpath-Studie (5) erfüllten 70% der Patienten, die mit Imatinib keine ausreichend hohe molekulare Remission (MR) erreicht hatten, nach 24 Monaten mit Nilotinib die Voraussetzungen für ein Absetzen.

Bei einer im Dezember in Nature Medicine veröffentlichten Studie wurde der Einfluss von Fasten auf die Krankheitsentstehung unterschiedlicher Leukämiearten untersucht. Ergebnis war, dass im Mausmodel bei der B-Zell und T-Zell akuten lymphoblastischen Leukämie (B-ALL und T-ALL) Fasten die Tumorinitiation hemmt sowie die Progression aufhebt. Für die akute myeloische Leukämie (AML) konnte dies nicht bestätigt werden.