Immuntherapie | Beiträge ab Seite 39

Ein Großteil der Melanom-Patienten im Stadium IV entwickelt Hirnmetastasen, die mit einer ungünstigen Prognose einhergehen. Von großer klinischer Relevanz sind daher die aktuellen Daten von Studien, welche die Kombination Ipilimumab (IPI) plus Nivolumab (NIVO) untersuchen. Dazu zählt die Phase-II-Studie CheckMate-204, in der Patienten unter IPI plus NIVO eine hohe und anhaltende intrakranielle Ansprechrate aufweisen.

Onkolytische Viren, die Tumorzellen infizieren und lysieren, bilden einen neuen Therapieansatz beim unresezierbaren, lokal fortgeschrittenen und frühen metastasierten Melanom. Die erste derartige Immuntherapie, für die ein Nutzen beim Melanom nachgewiesen werden konnte und die in Europa zugelassen ist, ist T-VEC.

Lenalidomid ist seit 2017 zugelassen als Erhaltungstherapie bei neu diagnostiziertem multiplen Myelom (MM) nach einer autologen Stammzelltransplantation (autoSCT). Des Weiteren wird Lenalidomid beim rezidivierten/refraktären multiplen Myelom angewendet sowie in der Erstlinie in Kombination mit Dexamethason bei nicht-transplantierbaren Patienten. Die Experten Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, und Prof. Dr. Hermann Einsele, Würzburg, berichteten unter Moderation von Herrn Prof Dr. Aristoteles Giagounidis, Düsseldorf, bei einem Pressegespräch über die Anfänge der Myelom-Therapie, neu hinzugekommene Substanzen und zukünftige Entwicklungen.

Mit der Entwicklung des monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers Rituximab in den 90er Jahren und dem daraus resultierenden Überlebensanstieg bei Patienten mit B-Zell-Lymphom gehört die Immuntherapie zum festen Bestandteil moderner Therapieprotokolle von systemischen wie auch ZNS-Lymphomen. Der große Erfolg dieser Antikörper-basierten Immunchemotherapie führte darauffolgend zur Entwicklung weiterer, das Immunsystem modulierender, im Wirkmechanismus unterschiedlicher Substanzen und zuletzt auch zur biologischen Therapie mit modifizierten T-Zellen. Ziel dieses Artikels ist die übersichtliche Zusammenfassung einer Auswahl der zurzeit verfügbaren Antikörper, Inhibitoren, immunmodulierenden Substanzen und ein Überblick der T-Zell-Therapie zur Behandlung von Lymphomen sowohl im klinischen Kontext als auch im Hinblick auf Wirkmechanismen und unerwünschte Nebenwirkungen. Des weiteren werden im Anschluss aktuelle Therapiestandards bei ZNS-Lymphomen erörtert.

In den letzten Jahren hat sich die kinderonkologische Abteilung der Universitätsmedizin Greifswald als eines der führenden Zentren im Bereich der Neuroblastom-Behandlung etabliert. Jetzt gibt es für die kleinen schwerkranken Kinder und die Jugendlichen gleich mehrere gute Nachrichten. Vor kurzem erhielt das Wiener Biotech-Unternehmen Apeiron AG erstmals die europäische Zulassung für die Immuntherapie zur Behandlung des tückischen Krebses. Eine wichtige Voraussetzung dafür waren mehrere klinische Studien an der Kinder- und Jugendmedizin Greifswald, an der junge Patienten aus aller Welt teilgenommen haben. Zudem erhält das Team um Klinikdirektor Prof. Holger Lode und Dr. Nikolai Siebert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) für die kommenden zwei Jahre eine weitere Zuwendung in Höhe von 265.000 Euro. Mit dem Geld soll die kombinierte Immuntherapie weiterentwickelt und ein Impfstoff getestet werden.

Die Immuntherapie hält Einzug in die Therapie von hepatozellulären Karzinomen (HCC): Beim Internationalen Leberkongress in Amsterdam, Niederlande, präsentierte Prof. Dr. Jörg Trojan, Frankfurt, erste Ergebnisse der Studie CheckMate-040 (1): Etwa jeder 5. Patient mit fortgeschrittenem HCC, der mit Sorafenib vorbehandelt war, sprach auf den PD-1-Inhibitor an. Wenn Patienten ansprachen, war dieses Ansprechen nachhaltig, beschrieb Trojan.

Rauchen und Alkoholabusus sind für Kopf-Hals-Tumoren mit Plattenepithel-Histologie (squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) sowie für Urothelkarzinome die größten Risikofaktoren. Bei beiden Entitäten gab es bisher wenig effektive Substanzen. „Durch die im April 2017 erfolgte, seit 10 Jahren erste Zulassung einer Monotherapie bei SCCHN kommt mit Nivolumab jetzt Bewegung in die Therapie“, so Prof. Dr. Peter Brossart, Bonn. Dem schloss sich Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm, Jena, an: „Beim Muskel-invasiven Blasenkarzinom z.B. ist Cisplatin der Standard, doch viele Patienten kommen dafür nicht in Frage. Nun hat man mit Nivolumab beim Urothelkarzinom den ersten immunonkologischen Wirkstoff zur Verfügung.“

Ein Zusammenspiel aus wissenschaftlicher, evidenzbasierter Medizin und komplementärer, erfahrungsbezogener Medizin wird immer wichtiger in der onkologischen Behandlung. Dr. Daniela Paepke, München, berichtete über Patientenwünsche und Erwartungen an die komplementäre und supportive Therapie beim Mammakarzinom. Eine interne Umfrage des interdisziplinären Brustzentrums München ergab, dass 54% der Patientinnen von Paepke sich eine komplementäre Therapie begleitend zu ihrer Krebsbehandlung wünschen.

In der letzten Dekade hat sich die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) durch Etablierung der Targeted- und Immuntherapie rasant weiterentwickelt. Seit 2006 wurden insgesamt 9 neue Substanzen (5 Tyrosinkinase-Inhibitoren, 2 mTOR-Inhibitoren, 1 VEGF-Antikörper, 1 Immuncheckpoint-Inhibitor) und eine Kombinationstherapie (TKI/mTOR) zur Behandlung des mRCC zugelassen. Erfreulicherweise kommt es durch den Einsatz dieser „neuen“ Substanzen zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien und zum Teil auch des Gesamt-Überlebens bei einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil und erhaltener individueller Lebensqualität.

Weichgewebesarkome sind mit 1% aller malignen Erkrankungen seltene Tumore des mesenchymalen Gewebes, deren Therapie bisher auf wenige zugelassene, wirksame Medikamente wie Doxorubicin oder Ifosfamid beschränkt blieb. Zahlreiche klinische Studien und neue Substanzentwicklungen wie Trabectedin, Olaratumab oder Eribulin haben jedoch das therapeutische Spektrum in der Behandlung von Patienten mit metastasierten Weichgewebesarkomen in jüngster Vergangenheit bereichert und sollen in der folgenden Übersicht dargestellt werden.

Das 5. „Gipfelstürmer“-Meeting zum Mammakarzinom stand wieder ganz im Zeichen des Wissenstransfers. Die Keynote-Lectures beschäftigten sich mit neuen Entwicklungen beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom, dem triple-negativen Brustkrebs (TNBC) und mit dem zukünftigen Stellenwert der Immuntherapie beim Mammakarzinom. Die Optimierung endokriner Therapien erzielte in den letzten Jahren große Fortschritte in der Behandlung des HR+ Brustkrebs und mit der Entwicklung der CDK(Cyclin dependent Kinase)-Inhibitoren kann das Ansprechen auf eine endokrine Therapie verlängert werden, wie Prof. Dr. Richard S. Finn, Santa Monica, USA, berichtete. Prof. Dr. Frederick Marmé, Heidelberg, führte in eine neue Sichtweise auf das TNBC ein. Die Einteilung in verschiedene molekulare Subtypen dieses sehr heterogenen Tumors eröffnet immer spezifischere Therapieansätze. Die Immuntherapie des Mammakarzinoms wird in den klinischen Alltag einkehren, davon ist Prof. Dr. Stefan Glück, Miami, USA, überzeugt. Entscheidend für die Effektivität scheint die Kombination mit einer Chemotherapie zu sein, die pleiotrope stimulatorische Effekte auf das Immunsystem hat. Ein häufig eingesetzter Kombinationspartner, der sich in Studien bewährt hat, ist das nab-Paclitaxel. Neben der Akutmedizin gewinnt die gute Beratung der Patientinnen einen immer höheren Stellenwert. Gerade bei den jüngeren Patientinnen gilt die größte Sorge häufig den Kindern und nicht der Brustkrebs-Erkrankung. Über Unterstützung bei diesen sehr emotionalen Gesprächen informierte Prof. Dr. Christian Jackisch, Offenbach, in einem Interview.

Immunonkologische Therapiestrategien können Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, deren Prognose bislang eher schlecht war, neue Chancen bieten. Aus gutem Grund steht die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren deshalb weltweit im Fokus des Interesses klinischer Onkologen, so auch bei der 53. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Anfang Juni in Chicago/IL, USA. Allein zum Anti-PD-1(Programmed-Cell-Death-1)-Rezeptor Antikörper Pembrolizumab wurden bei der Tagung über 50 Abstracts vorgestellt. Diese umfassten neben Updates zu bereits publizierten Studien auch neue Studiendaten zu Mono- und Kombinationstherapien bei verschiedenen Tumorentitäten.

Schwerpunkte der ASCO-Jahrestagung waren die molekulare Diagnostik, neue Studienergebnisse mit mutations-gerichteten Therapien sowie das Potential von Krebsimmuntherapien. Das Unternehmen Roche war auf der Mega-Veranstaltung, die mehr als 35.000 Teilnehmer hatte, mit fast 200 Abstracts vertreten.

Die Immuntherapie ermöglicht Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom deutlich verlängerte Überlebenszeiten. Studien deuten darauf hin, dass Kombinationen mit anderen Therapieformen die Ergebnisse noch einmal verbessern werden.

Unter der Bezeichnung NHL werden verschiedenste Tumore zusammengefasst, von besonderer Bedeutung sind das follikuläre Lymphom und das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), berichtete Prof. Dr. Martin Dreyling, München, beim Internistenkongress in Mannheim.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine äußerst heterogene, klonale Erkrankung der hämatopoetischen Vorläuferzellen. Durch das zunehmende Verständnis der Pathogenese, unter anderem mittels Genomsequenzierung, konnten verschiedene Treibermutationen identifiziert werden, die nun Grundlage für die Entwicklung zielgerichteter Therapien sind. Erste Erfolge zeigen sich hier durch die Zulassung des FLT3-Inhibitors Midostaurin. Die neuen Therapiestrategien umfassen neben FLT3-Inhibitoren epigenetische Regulatoren wie IDH- und DNMT-Inhibitoren, aber auch BCL2-Inhibitoren, welche die Fähigkeit der AML-Zellen zur Apoptose verstärken. Diese zeigen teils als Monotherapie, teils in Kombination mit Chemotherapie bei neudiagnostizierten oder rezidivierten Patienten gute Wirksamkeit. Im vorliegenden Artikel werden diese Substanzen vorgestellt und erste klinische Daten berichtet.

In einer Phase-I-Studie erzielte eine gegen BCMA gerichtete Immuntherapie mit CAR-T-Zellen bei 33 von 35 Patienten mit rezidiviertem/refraktären Multiplen Myelom (rrMM) eine komplette oder sehr gute partielle Remission.

Die Prognose von Patienten mit Multiplem Myelom (MM) hat sich in den letzten 15 Jahren deutlich verbessert. Das Gesamtüberleben liegt heute bei über 10 Jahren, während früher von einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 3-5 Jahren auszugehen war. Zu verdanken ist dies dem enormen Fortschritt in der Myelom-Forschung. In Heidelberg erhielten die Teilnehmer umfassende Informationen über neue Forschungsergebnisse sowie Fortschritte in der Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms und sich daraus eröffnende Chancen für die Patienten.

Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017 wurden erstmals Daten der Phase-I/IIStudie CheckMate -358 vorgestellt. In dieser Studie wird Nivolumab (Opdivo^®) zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Zervix-, Vaginal- oder Vulvakarzinom untersucht, die mit einer Infektion durch humane Papillomviren (HPV) assoziiert sind. In diese Kohorte wurden 24 Patientinnen eingeschlossen, davon 19 mit einem Zervixkarzinom. In der Studie CheckMate -358 ergab die vorläufige Bewertung der Wirksamkeit bei den Patientinnen mit fortgeschrittenem Zervix-, Vaginal- oder Vulvakarzinom (n = 24) eine objektive Ansprechrate (ORR, primärer Endpunkt) von 20,8% (95%-KI: 7,1-42,2). Die Krankheitskontrollrate, definiert als der Prozentsatz der Patientinnen, die ein vollständiges oder partielles Ansprechen oder eine Stabilisierung der Erkrankung (Stable Disease) zeigten, betrug 70,8%. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 5,5 Monaten (95%-KI: 3,5- n.e.), das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde noch nicht erreicht. Ein Ansprechen konnte nur bei Patientinnen mit einem Zervixkarzinom beobachtet werden: Von den 19 Zervixkarzinom-Patientinnen zeigten 5 Patientinnen ein vollständiges oder partielles Ansprechen. Die ORR in dieser Gruppe lag bei 26,3% (95%-KI: 9,1-51,2).