Immuntherapie | Beiträge ab Seite 38

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener, aggressiver Hauttumor, der vorwiegend ältere, hellhäutige Erwachsene betrifft und eine Neigung zu Lokalrezidiven und regionaler Lymphknotenmetastasierung aufweist. Das MCC hat zudem neuroendokrine Eigenschaften. Mehrere Faktoren scheinen zur Ätiologie des MCC beizutragen. Die Hauptfaktoren sind hierbei das Merkelzell-Polyomavirus, die chronische Exposition gegenüber ultraviolettem (UV) Licht und die Immunsuppression. Das MCC tritt klinisch mit solitären, rötlichen oder lividen, kutanen oder subkutanen Knoten, am häufigsten in sonnenexponierten Hautarealen in Erscheinung (Abb. 1 A-D). Die Diagnosestellung beruht zum einen auf dem histomorphologischen Bild und zum anderen auf dem Expressionsprofil immunohistochemischer Marker, insbesondere Zytokeratin (CK) 20. Histomorphologisch werden die 3 Varianten des intermediären, des trabekulären und des kleinzelligen Zelltyps unterschieden. Bei der Erstdiagnose sind bei ca. 30% der Patienten bereits lokoregionäre Metastasen vorhanden. Die Exzision des Primärtumors mit großzügigem Sicherheitsabstand sowie eine Exstirpation der Sentinel-Lymphknoten (SLNB) stellt die leitliniengerechte Erstlinientherapie des MCC dar (1). Anschließend wird eine adjuvante Bestrahlung des Tumorbetts sowie der ableitenden Lymphwege empfohlen. Bei regionärer Makrometastasierung der Lymphknoten wird eine chirurgische Lymphknoten-Dissektion des betroffenen Areals empfohlen. Bei inoperabler Metastasierung kann ebenfalls eine Strahlentherapie sinnvoll sein. Des Weiteren war die Chemotherapie lange Zeit die einzige Alternative für die Behandlung fortgeschrittener Stadien eines MCC, bis kürzlich in mehreren klinischen Studien die hohe Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren für diese Tumorentität nachgewiesen werden konnte.

Nicht alle Krebskranken sprechen auf eine Immuntherapie an, müssen aber deren Nebenwirkungen in Kauf nehmen. Ein Forscherteam der Universität Zürich und des Universitätsspitals Zürich hat nun mit einer neuartigen Methode herausgefunden, welche Patienten voraussichtlich auf eine Immuntherapie positiv reagieren werden. Sie konnten in den Blutproben die Biomarker in Form von molkularen Mustern identifizieren, welche noch vor Behandlungsbeginn darauf schließen lassen, ob die Therapie mit größerer Wahrscheinlichkeit wirksam ist – oder eben nicht.

Komplementärmedizinische Maßnahmen wecken bei onkologischen Patienten ein zunehmendes Interesse und werden vermehrt auch in onkologischen Praxen und Fachabteilungen nachgefragt. Es stellt sich in der täglichen Praxis die Frage, ob und wie der Onkologe seine Patienten dazu berät. Genügt es, den Krankheitsprozess leitliniengerecht zu kontrollieren und zu supprimieren und bei Bedarf supportmedizinisch und psychoonkologisch zu unterstützen? Vieles spricht dafür, darüber hinaus auch komplementärmedizinische Optionen anzusprechen, diese zu bewerten und schließlich konkrete Empfehlungen auszusprechen, worauf in diesem Artikel konkreter eingegangen werden soll.

Die Effektivität immunonkologischer Wirkstoffe wird derzeit auch beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) untersucht: Für vorbehandelte Patienten mit einem Defekt der DNA-Mismatch-Reparatur (MMR-Defekt) bzw. hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bietet die Checkpoint-Blockade mit Nivolumab und Ipilimumab einen neuen Therapieansatz, berichteten Experten in Berlin.

In den letzten 10 Jahren wurden durch den vermehrten Einsatz zielgerichteter Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren große Fortschritte in der Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC), speziell des Adenokarzinoms, erzielt. Ein Therapieerfolg stellt sich jedoch nur ein, wenn im Tumorgewebe des Patienten entsprechende Treiberaberrationen in Genen wie EGFR, ALK, ROS oder BRAF nachgewiesen werden können. Für Patienten mit KRAS-Mutationen sind bisher noch keine zielgerichteten Therapiemöglichkeiten bekannt. Die zumeist durch Tabakrauch-Inhalation entstehenden Adenokarzinome mit zusätzlicher Mutation im TP53-Gen sind ebenfalls sowohl mit konventioneller Chemotherapie als auch mit zielgerichteter Therapie deutlich schwieriger in Remission zu bekommen, als die Patienten-Gruppe, die eine solche funktionelle TP53-Mutation nicht aufweist (1). Für diese Patienten zeigen nun die Checkpoint-Inhibitoren, also Antikörper gegen PD-L1, PD-1 oder CTLA-4, sehr gute Erfolge.

Die Therapie des Kolorektalkarzinoms hat sich in den letzten Jahren kontinuierlich verbessert. Einen wesentlichen Beitrag dafür leisteten das zunehmende Verständnis der Tumorbiologie sowie der maßgeschneiderte Einsatz von neuen Substanzen und Therapiekombinationen. Prof. Dr. Dirk Arnold sprach mit JOURNAL ONKOLOGIE über aktuelle und zukünftige Therapiekonzepte, die auf eine weitere Verbesserung der Behandlung des kolorektalen Karzinoms zum Wohle der Patienten hoffen lassen.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit der siebthäufigste Tumor. Auf Grund der anhaltend unzureichenden Behandlungsoptionen für Patienten gerade im fortgeschrittenen Tumorstadium ist das HCC allerdings die dritthäufigste tumorbedingte Todesursache (http://www.iarc.fr/). Das HCC entsteht in 70-80% aller Fälle auf dem Boden einer Leberzirrhose, die die Funktion der Leber i.d.R. deutlich beeinträchtigt. Aus diesem Grund müssen bei den HCC-Patienten nicht nur die Tumorcharakteristika (Größe und Anzahl der Läsionen, Metastasen und Gefäßinvasion), sondern auch die chronische Lebererkrankung bei der Therapieentscheidung mitbedacht werden. Da mit Ausnahme der Leber-Transplantation jede Therapie potentiell auch zu einer Verschlechterung der Leberfunktion führen kann, muss die individuelle Therapieempfehlung jedes HCC-Patienten in einem interdisziplinären Tumorboard getroffen werden.

Die aktuell am Institut für Klinisch-Onkologische Forschung am Krankenhaus Nordwest in Frankfurt rekrutierende INSIGHT-Studie erforscht im Rahmen einer Immun(chemo)therapie die Wirkungsweise von LAG-3-Agonisten (LAG-3Ig-Fusionsproteinen).

Mit der Immuntherapie steht neben den Zytostatika und zielgerichteten Therapien seit 2 Jahren eine neue, dritte Säule der medikamentösen Therapie für die Behandlung des NSCLC zur Verfügung. Unter immunonkologischer Zweitlinientherapie mit Nivolumab wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Lungenkarzinom (NSCLC) in den Phase-III-Studien CheckMate-017 und CheckMate-057 eine signifikante Verbesserung aller Wirksamkeitsparameter gegenüber der Chemotherapie mit Docetaxel gezeigt. Aktuell auf dem ESMO 2017 in Madrid präsentierte Daten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren bestätigen eine anhaltende Wirksamkeit (1). Der Therapieerfolg war in der CheckMate-017-Studie unabhängig von einer PD-L1-Expression.

Die Immuntherapie von Krebserkrankungen ist mittlerweile bei einer ganzen Reihe von Tumorentitäten etabliert. Aktuelle Ergebnisse zu PD-1-Inhibitoren sowie Ausblicke auf künftige Strategien wurden bei einem Satellitensymposium auf dem DGHO-Kongress in Stuttgart vorgestellt.

Mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Avelumab vom IgG1-Typ wurde jetzt erstmals eine wirksame Immuntherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierten Merkelzellkarzinoms (mMCC) zugelassen. Dieser seltene neuroendokrine Hauttumor war bislang nur chirurgisch und palliativ eingeschränkt mit Chemotherapien zu behandeln. Speziell bei Chemotherapie-refraktären sowie nicht-vorbehandelten Tumoren spricht ein großer Teil der Patienten auf die Immuntherapie mit Avelumab rasch und dauerhaft an.

Goldstandard der Therapie des Muskel-invasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (MIBC) ist weiterhin die radikale Zystektomie mit Harnableitung. In der systemischen Therapie des metastasierten Tumorstadiums bzw. in neoadjuvanter Absicht ist die Platin-basierte Chemotherapie Mittel der Wahl, wobei deren Anwendbarkeit in der Zweitlinientherapie nebenwirkungsbedingt oft eingeschränkt ist und andere Chemotherapeutika weit weniger Effizienz zeigen. Mit der Zulassung neuer immunonkologischer Medikamente, der Immuncheckpoint-Inhibitoren, eröffnen sich nun neue Möglichkeiten in der Therapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms.

Im Rahmen des Annual Meeting der American Society of Hematology (ASH 2016) und Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2017) trafen sich die Experten erneut, um bestmögliche Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) auszusprechen bzw. die vorherigen MM-Thesen zu aktualisieren. Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben, sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

In dieser Ausgabe: INSIGHT-Studie und AVETUX (AIO-KRK-0216) beim mCRC.

Ein „Goldenes Zeitalter der Onkologie“ kündige sich nun mit der Etablierung der Immunonkologie an, sagte Dr. Fouad Namouni, BMS, auf einem Media-Gespräch im Rahmen des ESMO in Madrid. So sei beispielsweise die CheckMate-214-Studie beim unbehandelten fortgeschrittenen bzw. metastasierten Nierenzellkarzinom soeben gestoppt worden, nachdem der Endpunkt Gesamtüberleben erreicht worden war – „mit einem hochsignifikanten p-Wert von 0,00003 und einer Hazard Ratio von 0,63“.

Die Datenlage zu Immun- und zielgerichteten Therapien bei Gliomen ist im Vergleich zu anderen Entitäten bisweilen noch sehr dürftig. Nur rezidivierten Patienten werden begleitend zur Radiochemotherapie neue Substanzen und Checkpoint-Inhibitoren verabreicht. Einen Ausblick zu Kombinationstherapien bei Tumoren des Zentralen Nervensystems (ZNS) gab Dr. David Kaul, Charité Berlin, in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE.

Klassische Studienkonzepte werden zunehmend verlassen. Gründe sind vermehrt neue Substanzen in klinischer Prüfung und die steigende Zahl molekular definierter Strukturen für zielgerichtete Therapien. Diese Entwicklungen machen flexiblere Studiendesigns unabdingbar. Das Enrichment-Design basiert auf der Selektion von Subpopulationen mit maximaler Ansprechwahrscheinlichkeit. Das Umbrella-Design ermöglicht die Differenzierung von Patienten einer Tumorentität in diverse Subgruppen mit spezifischen Therapie-Armen. Basket-Studien ermöglichen die Entitäten-übergreifende Rekrutierung vordefinierter Patienten-Gruppen. Adaptive Elemente erlauben Modifikationen im Studiendesign während der Durchführung der Studie. Diese Entwicklungen erleichtern eine zügige Priorisierung präklinisch zur Verfügung stehender Substanzen und schnelle Zulassungen, erfordern aber einen kritischen Umgang mit den Studiendaten sowie die weitere Evaluierung nach der Zulassung.

Nach der Eröffnung des Kongresses durch Prof. Dr. Martin Kriegmair startete die DGFIT – schon traditionell – ihr Satellitensymposium. Das Symposium fand unter der Leitung von Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Dominik Rüttinger, Penzberg, statt. Am Schluss der Vortragsserie wurde der mit 1.000 Euro dotierte wissenschaftliche Clinical Science Award der DGFIT an die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Elfriede Nössner, Helmholtz Zentrum München, Immunoanalytics-Core Facility & Research Group Tissue Control of Immunocytes, für ihre Arbeit mit dem Titel „Progressive natural killer cell dysfunction associated with alterations in subset proportions and receptor expression in soft-tissue sarcoma patients“ verliehen. Die Vorträge des Meetings werden im Folgenden kurz dargestellt.

Ein Großteil der Melanom-Patienten im Stadium IV entwickelt Hirnmetastasen, die mit einer ungünstigen Prognose einhergehen. Von großer klinischer Relevanz sind daher die aktuellen Daten von Studien, welche die Kombination Ipilimumab (IPI) plus Nivolumab (NIVO) untersuchen. Dazu zählt die Phase-II-Studie CheckMate-204, in der Patienten unter IPI plus NIVO eine hohe und anhaltende intrakranielle Ansprechrate aufweisen.