Immuntherapie | Beiträge ab Seite 34

Das Auftreten von Hirnmetastasen stellt ein häufiges Problem in der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) dar. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose liegt bereits bei ungefähr 10% der Patienten eine zerebrale Fernmetastasierung vor, bis zu 20% der Patienten entwickeln im weiteren Krankheitsverlauf Hirnmetastasen (1). In der Subgruppe von NSCLC-Patienten mit Treibermutationen liegt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Hirnmetastasierung sogar noch höher. So treten bei jeweils 50-60% der Patienten mit Treibermutationen im Gen des epidermal growth factor receptors (EGFR) oder einem Gen-Rearrangement der anaplastic lymphoma kinase (ALK) während der Erkrankung zerebrale Metastasen auf (2, 3). Bei Patienten mit ROS1-Alteration liegt die Inzidenz bei ca. 30% (4). Neben den Lokaltherapien als weiterhin festem Bestandteil bei der Behandlung von Hirnmetastasen zeigen insbesondere neue zielgerichtete Substanzen eine hohe zerebrale Wirksamkeit. Darüber hinaus kann die als fester Bestandteil im Rahmen der NSCLC-Therapie geltende Anwendung von Checkpoint-Inhibitoren (CIs) eine zerebrale Wirksamkeit entfalten: seit einigen Jahren stehen diese als neue Behandlungsoptionen für Patienten mit einer zerebralen Metastasierung zur Verfügung.

In den vergangenen Jahren haben sich im Rahmen der Therapie des Magenkarzinoms maßgebliche Veränderungen ergeben. Durch die Entwicklung zielgerichteter Therapien gibt es nun einige Optionen für die Behandlung von metastasiertem Magenkrebs, insbesondere die Immuntherapie erweist sich zunehmend als wichtiger Behandlungsbaustein. Darüber hinaus spielt die Identifizierung geeigneter prädiktiver Biomarker für den Erfolg gezielter Therapien eine wichtige Rolle.

CDK4/6-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren (PARPi) und Immuncheckpoint-Inhibitoren ermöglichen eine immer besser auf die individuelle Brustkrebs-Patientin maßgeschneiderte Therapie. Die Chemotherapie kommt in der Sequenz dadurch später zum Einsatz. Vor allem in der metastasierten Situation erweitern die neuen oralen Medikamente das Spektrum der Therapiemöglichkeiten und gehen zudem meist mit akzeptablen Nebenwirkungen und damit verbunden mit einer Verbesserung der Lebensqualität der Patientinnen einher, so das Fazit der Experten eines Fachpresse-Workshops anlässlich des amerikanischen Brustkrebskongresses SABCS 2019.

Aktuelle Fortschritte in der Onkologie verbessern die Prognose von Patienten mit Lungenkrebs deutlich – in diesem Punkt waren sich Experten auf den Symposien von Roche im Rahmen des Deutschen Krebskongresses (DKK) in Berlin einig. Durch Krebsimmuntherapien wie Atezolizumab (Tecentriq^®) oder zielgerichtete Therapien wie Alectinib (Alecensa^®) konnten in den letzten Jahren deutliche Therapiefortschritte erzielt werden: So kann Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkarzinom („extensive stage“, ES-SCLC) durch die Zulassung von Atezolizumab in Kombination mit Chemotherapie erstmals nach über 20 Jahren eine neue Therapieoption angeboten werden (1). Auf dem DKK in Berlin vorgestellte Daten belegen darüber hinaus die Wirksamkeit von Atezolizumab in der First-Line-Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit plattenepithelialer und nicht-plattenepithelialer Histologie ohne ALK-Genfusion oder EGFR-Mutation (2).

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) hat weiterhin eine der schlechtesten Prognosen aller soliden Tumoren und ist durch eine ausgesprochen hohe Therapieresistenz gekennzeichnet. Trotz eines zunehmend verbesserten biologischen Verständnisses dieser Tumoren und wichtiger Einflussfaktoren der intrinsischen und akquirierten Therapieresistenz sind die Ergebnisse praktisch aller bisherigen Studien zu zielgerichteten Therapien wie auch zu Immuntherapien bisher enttäuschend. Allerdings konnte durch den Einsatz umfassender molekularer Analysen ein heute sehr viel detaillierteres Bild der Tumorbiologie des PDAC gewonnen werden, sodass zahlreiche neue rationale Therapiestrategien sowohl in molekular definierten Subtypen als auch v.a. im Bereich der zusätzlichen Modulation des Tumorstromas und Immunsystems verfolgt werden. In diesem Kapitel werden ausgewählte aktuelle und vielversprechende zukünftige Therapiestrategien diskutiert.

Ein Problem bei der Hirntumordiagnostik mittels Magnetresonanztomographie ist die Unterscheidung zwischen erneutem Tumorwachstum und gutartigen Veränderungen, oft in Folge einer vorausgegangenen Therapie. Dies kann die Beurteilung des Therapieansprechens erheblich beeinträchtigen. Eine weitere wichtige Fragestellung ist die Beurteilung der Prognose der Hirntumorpatienten anhand bildgebender Verfahren bereits bei Diagnosestellung. Forscher der Klinik für Neurologie der Uniklinik Köln haben nun zusammen mit dem Forschungszentrum Jülich im Rahmen eines von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Forschungsprojektes exaktere Diagnosemöglichkeiten mittels moderner Bildgebungsmethoden untersucht.

Tumorimmuntherapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (CIs) sind mittlerweile in der Praxis etabliert. Sie verhindern die Inhibition von Immunzellen in der Tumormikroumgebung und erreichen dadurch eine Aktivierung der Anti-Tumor-Immunität, welche insbesondere durch zytotoxische T-Zellen vermittelt wird. Klinische Relevanz haben aktuell monoklonale Antikörper gegen das Membranprotein PD-1 oder seinen Liganden PD-L1 sowie Antikörper gegen den Rezeptor CTLA-4. Durch diese Substanzen haben sich in den letzten Jahren insbesondere die Behandlungsabläufe des Melanoms, Bronchial- und Nierenzellkarzinoms stark gewandelt. Einen deutlich geringeren Einfluss hatte die Immuntherapie bislang auf die Behandlung von Tumoren des Gastrointestinal (GI)-Traktes. Im Folgenden werden wir die aktuelle Studienlage zur Immuntherapie bei GI-Tumoren und insbesondere Ergebnisse aus großen Studien im Jahr 2019 zusammenfassen. Einige davon wurden auf den amerikanischen und europäischen Kongressen ASCO und ESMO präsentiert. Der Fokus liegt auf Kolon- und Magenkarzinomen als den häufigsten Tumoren des Magen-Darm-Traktes, zudem gehen wir auf Tumoren des hepatobiliär-pankreatischen Systems ein.

Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-Cel; Yescarta^®) ist eine von derzeit 2 zugelassenen, gegen CD19 gerichteten Immuntherapien mit genetisch modifizierten autologen T-Zellen. Das Produkt steht seit mehr als einem Jahr zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und primär mediastinalem großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach 2 oder mehr systemischen Therapien zur Verfügung. Die Wirksamkeit wurde in der offenen, einarmigen Phase-II-Studie ZUMA-1 nachgewiesen.

Auf dem ESMO-Kongress wurden die finalen Analysedaten der FLAURA-Studie zum Gesamtüberleben (OS) für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit Osimertinib (Tagrisso^®) vorgestellt. Diese konnten einen signifikanten und klinisch relevanten OS-Vorteil von rund 39 Monaten für den Drittgenerations-Tyrosinkinasehemmer (TKI) im Vergleich zu TKIs der 1. Generation (Erlotinib/Gefitinib) zeigen (1). Welche Bedeutung diese Daten für die medizinische Praxis haben, erläuterte PD Dr. Niels Reinmuth, Leitender Arzt der Thorakalen Onkologie, Asklepios Fachkliniken München-Gauting.

Chirurgie, Bestrahlung und systemische Tumortherapie führen bei vielen Patienten zu einer Dysphagie. Ursache hierfür sind entzündliche Schleimhautveränderungen im oberen Aerodigestivtrakt sowie eine oft langanhaltende Mundtrockenheit. In Ergänzung zur aktuellen Leitlinie Supportivmedizin beschreiben wir die etablierten Verfahren der Komplementärmedizin. Wir ergänzen diese durch phytotherapeutische Hinweise aus der traditionellen europäischen Medizin. Honig und Mundspülungen mit Kamille haben einen gesicherten positiven Einfluss auf die oropharyngeale Mukositis/Stomatitis. Akupunktur kann zur Behandlung einer Xerostomie nach Bestrahlung angewendet werden. Zink, Selen und Alpha-Liponsäure gelten als Substanzen, die man zur Behandlung des Geschmacksverlustes probieren sollte. Ayurveda und Aloe vera haben in der komplementären Zahnbehandlung eine gewisse Bedeutung erlangt. In der Behandlung der radiogenen Ösophagitis liegen positive Ergebnisse aus kontrollierten Untersuchungen zu Javanica-Ölemulsionen und Kushen vor. Beispiele für phytotherapeutische Ergänzungen sind: Salbeitee bei Mukositis, Ingwerscheiben bei Xerostomie, Schafgarbe-Zubereitungen bei Schmeckstörungen, Blutwurz-Myrrhentinktur bei Aphthen und frisch gepresster Kartoffelsaft bei Ösophagitis. Zu all diesen Heilmitteln gibt es aber keine ausreichenden Studien, sondern meist nur Rezepte aus der Erfahrungsheilkunde. Neben der aktuellen S3-Leitlinie gibt es eine Reihe geprüfter Behandlungsansätze für oropharyngeale Nebenwirkungen im Rahmen der Tumortherapie. Ergänzende phytomedizinische Maßnahmen öffnen auch Möglichkeiten zur Integration des Patienten und seiner Angehörigen.

Beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (RCC) werden trotz komplexer genetischer Aufschlüsselung primäre und sekundäre Resistenzen gegenüber den Standardtherapien gesehen. Der Schlüssel zur Überwindung von Therapieresistenzen liege in der Anwendung von Kombinationstherapien, so das Resümee der Experten bei einem Satelliten-Symposium auf dem DGU-Kongress.

Die Europäische Kommission hat die Zulassung für den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) in der Monotherapie sowie in Kombination mit einer Platin- und 5-Fluorouracil (5-FU)-Chemotherapie erteilt. Die Zulassung gilt für die Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (kombinierter positiver Score [CPS] ≥ 1). Die EU-Zulassung beruht auf Ergebnissen der Phase-III-Studie KEYNOTE-048, in der Pembrolizumab sowohl als Monotherapie (HR=0,74 [95%-KI: 0,61-0,90; p=0,00133] als auch in Kombination mit Chemotherapie (HR=0,65 [95%-KI: 0,53-0,80]; p=0,00002) im Vergleich zur Standardtherapie (Cetuximab mit Carboplatin oder Cisplatin plus 5-FU) eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit PD-L1-Tumorexpression (CPS ≥ 1) zeigte.

Lenvatinib (Lenvima^®) ist als Monotherapie seit einem Jahr für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem HCC zugelassen, die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten haben (1). Im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) in Berlin gab Prof. Dr. Henning Wege, Hamburg, einen aktuellen Überblick über die Therapie des HCC. Sein Fazit: Lenvatinib ist auch im klinischen Alltag ein wirksames und gut handhabbares Medikament. Zusätzlich haben sich die Chancen auf eine Tumorkontrolle durch weitere neue Substanzen in der Zweitlinie verbessert. Der Stellenwert der Systemtherapie beim HCC nimmt zu.

Bei der ESMO-Jahrestagung wurde die Stellung der Immuntherapie für diverse Therapielinien beim Melanom mit Langzeitdaten bestätigt. In der aktuellsten Auswertung der CheckMate 067-Studie mit einer minimalen Nachbe-obachtungszeit von 60 Monaten zeigen die Ergebnisse zum Gesamtüberleben (OS) den konsistenten Vorteil der kombinierten Immuntherapie gegenüber den beiden Monotherapie-Armen.

Beim ESMO-Jahreskongress standen erneut immunonkologische Behandlungsstrategien mit Checkpoint-Inhibitoren (CIs) im Fokus des Interesses. Allein zum Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda^®) wurden 11 Abstracts zu 8 Tumorentitäten vorgestellt, die neben Updates und retrospektiven Analysen zu publizierten Studien auch Ergebnisse zu neuen Tumorentitäten umfassten.

Die chirurgische Therapie von Kopf-Hals-Tumoren hat die möglichst dauerhafte Kontrolle der Erkrankung sowie den Erhalt bzw. die Wiederherstellung von Form und Funktion des jeweiligen Organsystems zum Ziel. Zentrales Kriterium ist hierbei die Lebensqualität der betroffenen Patienten. Neben lokalen Verschlussplastiken bei kleineren Defekten stehen besonders bei ausgedehntem Gewebeverlust im Bereich kritischer anatomischer Strukturen eine Reihe mikrovaskulärer Transplantate (freie Lappen) zur Rekonstruktion von verlorenem Weichgewebe und Knochen zur Verfügung. Insbesondere bei Defekten im Bereich des Ober- und Unterkiefers sowie des Mittelgesichts sollte soweit möglich die knöcherne Integrität wiederhergestellt werden, um eine funktionelle Rehabilitation der Kau-, Schluck- und Sprechfunktion zu ermöglichen.

IMpassion130 (1) ist die erste positive Studie mit einem Immuntherapeutikum beim metastasierten triple-negativen Brustkrebs (TNBC). JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit Frau Prof. Dr. Tjoung-Won Park-Simon, Bereichsleitung Gynäkologische Onkologie und Stellvertretende Klinikdirektorin der Medizinischen Hochschule Hannover, über die Bedeutung dieses Ergebnisses für Frauen mit diesem aggressiven Tumor sowie künftige Herausforderungen.