Hämatologie | Beiträge ab Seite 74

Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben sich als wertvolle Therapieoptionen beim malignen Melanom etabliert. Abhängig vom BRAF-Status sowie dem Vorhandensein von Hirnmetastasen eröffnet sich eine Palette evidenzbasierter Therapieoptionen.

Der Anti-CD-20-Antikörper Obinutuzumab (Gazyvaro^®) hat in der Phase-III-Studie GALLIUM im Vergleich zum bisherigen Therapiestandard Rituximab (MabThera^®) die Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei nicht-vorbehandeltem, fortgeschrittenem follikulären Lymphom (FL) um 3 Jahre verbessert. Auf der Basis dieses Resultats ist Obinutuzumab ab sofort in Europa zur FL-Erstlinientherapie zugelassen.

Ibrutinib ist der erste orale Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor, der zur Therapie der Chronisch Lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen ist. Als Einzelsubstanz wird Ibrutinib in der Behandlung erwachsener Therapie-naiver CLL-Patienten eingesetzt, auch bei solchen mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation. Prof. Dr. med. Stephan Stilgenbauer, Ulm, stellte die Daten der Zulassungsstudie vor, in der die Wirksamkeit von Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil bei nicht vorbehandelten Patienten CLL-Patienten ohne 17p-Deletion untersucht wurde. Der primäre Endpunkt war die progressionsfreie Überlebenszeit. Nach 24-Monaten waren in der Ibrutinib-Gruppe 89% der Patienten stabil, in der Chlorambucil-Gruppe noch 34% (p<0,0001) (1). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen Grad 1-2 waren unter Ibrutinib Diarrhoe, Fatigue, Husten, Anämie und Übelkeit. Schwere Grad 3-4-Nebenwirkungen waren Neutropenie, Anämie, Pneumonie und Diarrhoe. Auch intrakutane Blutungen und Vorhofflimmern traten unter Ibrutinib häufiger auf.

Für Patienten mit Ph+ ALL gilt die Behandlung mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI), kombiniert mit einer Chemotherapie, als Standard in der Erstlinientherapie. Doch Rezidive sind weiterhin ein großes Problem in der Therapie der Ph+ ALL, oftmals vermittelt durch Resistenzen, hier insbesondere durch die T315I-Mutation der BCR-ABL-Kinase. Ponatinib (Iclusig^®*), ein TKI der dritten Generation, kann BCR-ABL besonders effektiv hemmen und ist als einziger derzeit zugelassener TKI auch gegen die T315I-Mutation wirksam. Im Rahmen der DGHO-Jahrestagung in Stuttgart erläuterte Dr. med. Fabian Lang, Universitätsklinikum Frankfurt, die Bedeutung von Ponatinib als eine wichtige Therapieoption, die derzeit Erwachsenen mit Ph+ ALL in späteren Therapielinien zur Verfügung steht.

1882 beschrieb der französische Arzt Philippe Charles Ernest Gaucher eine neue Krankheitsentität bei einer 32-jährigen Frau, die an Kachexie und massiver Hepatosplenomegalie verstarb und in deren Gewebe er ungewöhnliche Histiozyten fand. Gaucher hielt diese Erkrankung für eine Tumorerkrankung der Milz (1). Erst 1965 wurde am National Institute of Health der zugrundeliegende metabolische Defekt der lysosomalen sauren beta-Glucosidase (Glucocerebrosidase) entdeckt (2). Seit 1991 steht eine Enzymersatztherapie zur Verfügung (3) und seit 2002 die Substratreduktionstherapie (4). Mittlerweile werden weltweit ca. 5.000 Patienten mit dem zuerst eingeführten Präparat Imiglucerase versorgt (1).

Im Rahmen des Annual Meeting der American Society of Hematology (ASH 2016) und Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2017) trafen sich die Experten erneut, um bestmögliche Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) auszusprechen bzw. die vorherigen MM-Thesen zu aktualisieren. Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben, sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

Akute und chronische Leukämien werden in Deutschland traditionell häufig im Kontext von Protokollen multizentrischer akademischer Studiengruppen behandelt, da es keine generell etablierten Standardtherapien gibt. Dies betrifft sowohl die Behandlung von Erstdiagnosen als auch die Therapie von Patienten mit Rückfall. Die Erkrankungen sind selten und die Therapie häufig komplex. Das „Kompetenznetz für Akute und Chronische Leukämien“ (KNL) hatte sich das Ziel gesetzt, durch eine Vernetzung von Studiengruppen, behandelnden Ärzten, Diagnostik-Laboren und Forschungsgruppen die Infrastruktur für Forschung und Versorgung zu verbessern. Besonders wichtig war hierbei die Unterstützung von Studien. Eine im Jahr 1999 bei Studienärzten durchgeführte Umfrage zeigte, dass es oftmals schwierig und zeitaufwendig war, sich einen Überblick über aktuell verfügbare Therapieoptionen zu verschaffen (1). Dies war einer der Gründe für die Etablierung eines nationalen Studienregisters für Studien bei Leukämie-Patienten.

Unter den malignen Knochentumoren ist das Ewing-Sarkom die zweithäufigste, bösartige Erkrankung in der pädiatrischen Onkologie. Zusammen mit dem Osteosarkom machen die Ewing-Tumoren 4-5% aller malignen Erkrankungen bis zum 15. Lebensalter aus (Abb. 1). Bei Kindern und jungen Erwachsenen repräsentieren die Ewing-Tumoren 10-15% aller primären, malignen Knochentumoren (1). Die Bezeichnung geht auf James Ewing zurück (1866-1943), einen amerikanischen Pathologen, der 1921 die erste Fallserie veröffentlichte (2). Die Ewing-Tumoren stellen molekular eine einheitliche Gruppe maligner, klein-blau-rundzelliger Tumoren dar. Dazu gehören das klassische Ewing-Sarkom (ohne Nachweis neuronaler Differenzierung), die atypischen Ewing-Tumoren mit dem Nachweis eines neuronalen Markers und die peripheren malignen primitiven, neuroektodermalen Tumoren mit 2 oder mehr neuronalen Markern. Ewing-Tumoren der Thoraxwand werden als Askin-Tumoren bezeichnet. Ewing-Sarkome sind gewöhnlich knöchernen Ursprungs, können jedoch in bis zu 30% auch von den Weichteilen ausgehen (extraossäres Ewing-Sarkom) (3). Bis vor 40 Jahren sind über 90% aller an einem Ewing-Tumor Erkrankten letztendlich  an den Folgen der systemischen Metastasierung verstorben. Erst die Einführung komplexer Chemotherapie-Protokolle in Verbindung mit einer adäquaten Lokaltherapie konnte die Prognose in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessern.

Das Mantelzell-Lymphom, das zu den Non-Hodgkin-Lymphomen gehört, ist durch einen häufig aggressiven Verlauf gekennzeichnet. Weitere Therapiemöglichkeiten werden dringend benötigt. Neue molekulare Ansätze in Kombination mit Chemotherapie geben Anlass zur Hoffnung, dass auch das Mantelzell-Lymphom in eine chronische Krankheit mit langen Remissionszeiten überführt werden kann, sagte Prof. Dr. Martin Dreyling, München, in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE.

Bei der Behandlung von aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) ist es in den letzten Jahren vor allem durch die Einführung neuer Antikörper-Therapien und zielgerichteter Moleküle zu beachtlichen Fortschritten bei den Ansprech- und Überlebensraten in der Primärtherapie, insbesondere aber auch in refraktären oder rezidivierten Erkrankungssituationen gekommen. Die Weiterentwicklung von zellulären Therapie-Ansätzen wird aller Voraussicht nach in naher Zukunft zu einem weiteren Umbruch führen. Trotz dieser Fortschritte besteht zum Erhalt einer langfristigen Remission oder Heilungschance bei diesen Patienten weiterhin häufig die Indikation für eine Stammzelltransplantation (SCT). Im Folgenden wird der Stellenwert der autologen und allogenen Stammzelltransplantation für die häufigsten aggressiven NHL zusammengefasst.

Auf dem ASH 2016 in San Diego und dem EHA 2017 in Madrid wurden Daten zu neuen Kombinationstherapien sowie neue Substanzen in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) vorgestellt. BTK-Inhibitoren, CAR-T-Zellen und weitere Kinase-Inhibitoren bieten neue Therapieansätze. In Zukunft sollen die Dauertherapien durch die neuen Kombinationstherapien ersetzt werden. PD Dr. med. Barbara Eichhorst gab einen Überblick über zukünftige und vielversprechende Therapieansätzen bei der CLL.

Maligne Lymphome sind eine äußerst heterogene Gruppe von malignen Erkrankungen, die von reifen B-, T- bzw. NK/T-Zellen ausgehen. Der überwiegende Teil (ca. 85%) der Lymphome stammt von B-Zellen unterschiedlicher Reifungsstadien ab. Führendes diagnostisches Merkmal bei den malignen Lymphomen ist neben der Histologie insbesondere die Immunhistologie und auch der Nachweis chromosomaler Translokationen mittels Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung (FISH) (1). Allerdings zeigen die molekularen Untersuchungen der letzten Jahre, dass auch morphologisch und immunphänotypisch identische Lymphome große Unterschiede in ihrem molekularen Make-up aufweisen können. Dies betrifft sowohl genomische als auch transkriptionelle oder epigenetische Merkmale (2-6). Diese enorme Heterogenität in Verbindung mit fehlenden geeigneten therapeutischen Substanzen mag mit dazu beigetragen haben, dass bisher – anders als bei einigen soliden Tumoren – keine therapeutischen Konsequenzen aus den molekularen Profilen gezogen werden können.

Die Datenlage zu Immun- und zielgerichteten Therapien bei Gliomen ist im Vergleich zu anderen Entitäten bisweilen noch sehr dürftig. Nur rezidivierten Patienten werden begleitend zur Radiochemotherapie neue Substanzen und Checkpoint-Inhibitoren verabreicht. Einen Ausblick zu Kombinationstherapien bei Tumoren des Zentralen Nervensystems (ZNS) gab Dr. David Kaul, Charité Berlin, in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE.

Ungefähr in 95% der Hodgkin-Lymphome spricht man vom klassischen Hodgkin-Lymphom (cHL), welches in der Regel mit einer guten Prognose für neu diagnostizierte Patienten einhergeht. Refraktäre Patienten, die auch einen Rückfall nach autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) erleiden, hatten bis zur Einführung von Brentuximab Vedotin eine sehr schlechte Prognose. Langzeitdaten zeigen nun ein langfristiges Überleben, vor allem für Patienten mit kompletter Remission nach Brentuximab Vedotin. Dies machten Experten im Rahmen des ICML 2017 in Lugano deutlich.

Mittlerweile gibt es viele Therapieoptionen beim malignen Melanom, als Standard-Kombination zur Induktion hat sich 3 mg/kg Ipilimumab + 1 mg/kg Nivolumab als Erstlinientherapie mit den längsten Überlebensraten gezeigt. Nun ist man auf der Suche nach einem neuen Standard, der neben einem weiteren Überlebensbenefit auch eine geringere Toxizität beinhaltet. Eine Entwickung hierfür ist die Dosis-Senkung von Ipilimumab auf 1 mg/kg, das in der Kombination mit Pembrolizumab weniger toxisch ist als die Standard-Kombination – bei gleicher Wirksamkeit (1), so Prof. Dr. Jeffrey Weber, New York, USA.

Ein Großteil der Melanom-Patienten im Stadium IV entwickelt Hirnmetastasen, die mit einer ungünstigen Prognose einhergehen. Von großer klinischer Relevanz sind daher die aktuellen Daten von Studien, welche die Kombination Ipilimumab (IPI) plus Nivolumab (NIVO) untersuchen. Dazu zählt die Phase-II-Studie CheckMate-204, in der Patienten unter IPI plus NIVO eine hohe und anhaltende intrakranielle Ansprechrate aufweisen.

Onkolytische Viren, die Tumorzellen infizieren und lysieren, bilden einen neuen Therapieansatz beim unresezierbaren, lokal fortgeschrittenen und frühen metastasierten Melanom. Die erste derartige Immuntherapie, für die ein Nutzen beim Melanom nachgewiesen werden konnte und die in Europa zugelassen ist, ist T-VEC.

Immer neue Substanzen mit neuen Wirkmechanismen bringen die Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms weiter voran. Die erste in Europa zugelassene Kombination von 2 immunonkologischen Wirkstoffen beinhaltet den PD-1-Inhibitor Nivolumab und den CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab. Die Daten zum 2-Jahres-Update wurden kürzlich in München präsentiert.