Hämatologie | Beiträge ab Seite 73

Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind in 85% der Fälle B-Zell- und in 10-15% der Fälle T-Zell-Lymphome. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu, mehr als 50% der Patienten sind bei Diagnose älter als 60 Jahre (1-6). Ihre Staging-Untersuchungen bei Erstdiagnose unterscheiden sich nicht von denen jüngerer Patienten. Die Behandlung des älteren Patienten mit aggressivem Lymphom sollte, wenn irgend möglich, mit kurativer Intention erfolgen – mit einer kombinierten Immun-Chemotherapie aus Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (R-CHOP). Bei sehr alten Patienten ist ein dosisreduziertes R-miniCHOP-Schema durchführbar. Nur für nicht CHOP-fähige Patienten kann eine Kombinationstherapie aus Rituximab und Bendamustin erwogen werden. Die Teilnahme an klinischen Studien ist auch für den älteren Patienten zu empfehlen, um die Überlebenschancen weiter zu verbessern und die Nebenwirkungsrate zu reduzieren. Da aggressive Lymphome strahlen- und chemosensibel sind, gelten sie als heilbare Erkrankungen – somit ist der Therapieansatz grundsätzlich kurativ. Das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist mit ca. einem Drittel aller NHL-Neuerkrankungen das häufigste Lymphom in Europa (Tab. 1) (2). Im Folgenden werden Epidemiologie, Klinik, Diagnostik, Risikofaktoren, Staging- und Therapieoptionen des älteren Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL diskutiert.

Im deutschen Mastozytoseregister sind derzeit etwa 500 Patienten erfasst, davon 202 mit einer fortgeschrittenen systemischen Mastozytose (advSM). Eine ganze Reihe von Patienten wird aber auch nicht erkannt oder ist fehldiagnostiziert, berichtete Mohamad Jawhar, Mannheim, anlässlich des 23. Kongresses der European Hematology Association (EHA) in Stockholm.

Bis zu 40% der Patienten mit schwerer Neutropenie, die länger als 10 Tage anhält, entwickeln Lungenkomplikationen. Da diese häufig mit Fieber und Erhöhung des C-reaktiven Proteins oder anderen Entzündungszeichen assoziiert sind, werden sie meist als Lungenentzündung behandelt. Die Differentialdiagnosen sind jedoch vielfältig und ein verursachender Erreger bleibt in den meisten Fällen unbekannt. Pulmonale Nebenwirkungen durch zytotoxische Behandlung oder Lungenbeteiligung durch die zugrundeliegende maligne Erkrankung müssen immer berücksichtigt werden und können bei ausgewählten Patienten Gründe für invasive diagnostische Verfahren liefern. Pneumocystis jirovecii (bei Patienten ohne Cotrimoxazol-Prophylaxe), multiresistente Gram-negative Aerobier, Mykobakterien oder respiratorische Viren können beteiligt sein. Hochrisiko-Patienten können mit Fadenpilzen wie Aspergillus species (spp.) infiziert sein, aber diese Infektionen werden selten nachgewiesen, bevor die Behandlung begonnen wird. Mikroorganismen, die aus Blutkulturen, bronchoalveolärer Lavage oder Atemwegssekreten isoliert werden, müssen hinsichtlich ihrer kausalen Relevanz kritisch interpretiert werden, insbesondere wenn Kulturen Koagulase-negative Staphylokokken, Enterokokken oder Candida spp. ergeben. Nicht-kulturbasierte Diagnostik zum Nachweis von Aspergillus-Galactomannan, Beta-D-Glucan oder DNA aus Blut, bronchoalveolärer Lavage oder Gewebeproben kann die Diagnose erleichtern, muss aber immer im Kontext von klinischen und bildgebenden Befunden interpretiert werden. Die systemische antimykotische Behandlung, die in Kombination mit Breitband-Antibiotika verabreicht wird, verbessert das klinische Ergebnis, insbesondere wenn sie präemptiv begonnen wird. Cotrimoxazol bleibt die erste Behandlungsoption für die Pneumocystis-Pneumonie, während die Cytomegalievirus-Pneumonie in den meisten Fällen auf Ganciclovir oder Foscarnet anspricht. Auch bei schwerer respiratorischer Insuffizienz kann bei entsprechender intensiver Therapie das klinische Ergebnis erfolgreich sein.

Infektionen gehören zu den häufigsten Komplikationen bei Tumorpatienten und können in klinisch und/oder mikrobiologisch dokumentierte Infektionen sowie Fieber unbekannter Ursache („fever of unknown origin, FUO“) eingeteilt werden. Einer der wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen ist die Neutropenie. Die Diagnostik von Infektionen umfasst u.a. Laboruntersuchungen (z.B. Blutbild, Blutkulturen) und weitere Untersuchungen, welche sich nach den klinischen Symptomen richten (z.B. Thorax-CT). Die empirische antibakterielle Therapie besteht bei der Febrilen Hochrisiko-Neutropenie (d.h. zu erwartende tiefe Neutropeniedauer ≥ 8 Tage) aus einem Pseudomonas-wirksamem Breitspektrum-Antibiotikum wie z.B. Piperacillin/Tazobactam. Pulmonale Infektionen gehören neben der Sepsis und gastrointestinalen Infektionen zu den häufigsten dokumentierten Infektionen bei Patienten mit Febriler Neutropenie (FN). Bei Patienten mit Hochrisiko-Neutropenie sind Lungeninfiltrate (siehe auch Artikel von Prof. Dr. Maschmeyer zu „Lungeninfiltrate bei Febriler Neutropenie“) häufig durch Pilze wie z.B. Aspergillus spp. verursacht.

Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) ist eine potentiell kurative Behandlung von zahlreichen malignen und nicht malignen hämatologischen Erkrankungen sowie seltenen immunologischen und metabolischen Störungen. Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) gehört zu den schwersten Komplikationen dieser Behandlung, dessen Therapie eine Herausforderung für den klinischen Alltag darstellt. Deswegen spielt die Prophylaxe der GvHD eine wichtige Rolle für den therapeutischen Erfolg der alloSCT und wird in dem folgenden Review diskutiert.

Tyrosinkinasehemmer (TKI) wie Imatinib und dessen Nachfolger gegen die leukämiespezifische Kinase BCR-ABL1 sind die Mittel der Wahl bei Ph+ Leukämien wie chronischer myeloischer Leukämie (CML) und Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL). Der sensitive Nachweis und das Monitoring von Mutationen von BCR-ABL1 im Behandlungsverlauf sind entscheidend für eine optimale TKI-Therapiesequenz, um die klonale Expandierung TKI-resistenter Mutanten zu verhindern.

Die Veranstaltung eines Satellitensymposiums durch die DGFIT im Rahmen des alljährlichen Urologischen Winterworkshops in Leogang/Österreich hat bereits Tradition. Auch in diesem Jahr präsentierten hochkarätige ReferentInnen therapeutische und diagnostische Innovationen mit besonderem Fokus auf das Thema der Checkpoint-Inhibition beim Nierenzell- und Urothelkarzinom. Das Symposium fand unter der Leitung von Frau Prof. Dr. Edith Huland, Hamburg, Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Hans Heinzer, Hamburg, statt. Im Anschluss an die Veranstaltung wurde der jährlich vergebene Wissenschaftspreis der DGFIT (dotiert mit 2.000 €) an Frau Prof. Mascha Binder, Med. II am UKE Hamburg, verliehen, die im Rahmen eines kurzen Vortrages ihre Forschungsprojekte darstellte.

In der Hämatoonkologie rückt die Individualisierung der Therapie immer weiter in den Fokus der Behandlung. Seitdem hämatologische Neoplasien auf molekularer Ebene besser charakterisiert sind, werden diese anhand ihrer zugrundeliegenden molekulargenetischen Pathomechanismen in viele unterschiedliche Subtypen unterteilt. Differentiell aktivierte Signalwege sind für die Prognose und damit für den Therapieverlauf hämatologischer Neoplasien von entscheidender Bedeutung. Die Bestimmung von somatischen Mutationen und chromosomalen Aberrationen hat ihre Hauptindikation zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, bei der Verlaufskontrolle und bei der Überwachung therapeutischer Maßnahmen. Einen überragenden Vorteil gegenüber der mikroskopischen Diagnostik bieten molekulare Nachweisverfahren bei der Früherkennung von Rezidiven. Ein Anstieg der entsprechenden molekularen Marker kann dem klinischen Rezidiv um mehrere Monate vorausgehen. Das Feld der molekularen Hämatoonkologie wurde durch die Einführung moderner Hochdurchsatz-Sequenziertechnologien revolutioniert. Durch den Einsatz der sog. DNA-Sequenzierung der zweiten Generation (Next-Generation Sequencing, NGS) werden komplexe Pathomechanismen erfasst und ermöglichen damit eine maßgeschneiderte, präzise medikamentöse Therapie für den einzelnen Patienten. Innerhalb der NGS-Analytik wurden ebenfalls enorme innovative Fortschritte erzielt. Neue Weiterentwicklungen, zusammengefasst unter dem Begriff Hybrid-Capture-basiertes NGS, haben Eingang in die Routinediagnostik gefunden. Welche Vorteile bieten innovative NGS-Verfahren und wie werden diese in der molekularpathologischen Diagnostik hämatologischer Systemerkrankungen eingesetzt? Eine Antwort auf diese Frage finden Sie in diesem Artikel.

Für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und aktivierender FLT3-Mutation gibt es nun erstmals eine zielgerichtete Option für Induktion, Konsolidierung und Erhaltungstherapie. Experten betonten den Stellen-wert molekularer Tests zu Therapiebeginn.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste akute Leukämie im Erwachsenenalter und mit einer schlechten Prognose assoziiert. Charakteristisch ist die abnorme Proliferation und Differenzierungsblockade myeloischer Vorläuferzellen. Während eine Fülle an Studien die Rolle der konventionellen Induktionschemotherapie, das Mutationsspektrum und die Subentitäten der AML untersuchten, gab es erst im Zeitraum 2016/2017 fünf Neuzulassungen.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine biologisch und klinisch sehr heterogene maligne hämatologische Neoplasie. Nach der remissionsinduzierenden Induktionschemotherapie stellt sich die Frage nach der Weiterbehandlung, um die Remission zu vertiefen und eine langfristige Heilung zu erzielen, wobei hierfür entweder eine Chemotherapie oder eine allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) in Frage kommen. Unter Berücksichtigung molekular-zytogenetischer und patientenspezifischer Faktoren wie Komorbiditäten oder Spenderverfügbarkeit ergeben sich unterschiedliche Behandlungsalgorithmen, die das jeweilige Rezidivrisiko und die therapieassoziierte Mortalität berücksichtigen, um die individuell beste Wahl zwischen Chemokonsolidierung und alloSCT zu treffen. Es existieren verschiedene Kriterien, die die Entscheidung zur Indikation einer alloSCT maßgeblich bestimmen. Diese Kriterien werden im vorliegenden Artikel erläutert.

Eine nicht offensichtlich einzuordnende Eosinophilie sollte diagnostisch abgeklärt werden, insbesondere wenn der Wert der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut 1.500/µl übersteigt (definiert als Hypereosinophilie, HE). Weil die HE allein unspezifisch ist, mit ihr viele Symptome assoziiert sind und sie als Begleitphänomen bei einer Vielzahl von Erkrankungen vorkommt, spielt sie eine mehr oder weniger große Rolle im gesamten Bereich der Inneren Medizin. Ihren Schwerpunkt hat sie – als Ursprungsort des Geschehens – insbesondere im Gebiet der Hämatologie (Leukämie und Lymphome), aber auch in der Rheumatologie/Immunologie (Autoimmunerkrankungen und Vaskulitiden) sowie der Pneumologie (Lunge eines der am häufigsten betroffenen Organe).

Krebspatienten haben ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (VTE). Die randomisierte, kontrollierte Studie Hokusai-VTE-Cancer zeigte, dass Edoxaban in der Rezidivprophylaxe von Krebs-assoziierten VTE eine effektive und gut verträgliche Alternative zu niedermolekularen Heparinen (NMH) sein kann.

Aktualisierte Langzeitdaten der Keynote-006-Studie zeigten, dass der PD-1-Antikörper Pembrolizumab auch nach fast 3 Jahren einen Überlebensvorteil im Vergleich zu Ipilimumab bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom erzielt. Dies wurde bei einem Satellitensymposium auf der DDG-Tagung in Stuttgart berichtet.

Bei Krebserkrankungen wurden Therapieentscheidungen bisher überwiegend auf der Grundlage klinischer Kriterien getroffen. Das ändert sich, denn zunehmen bestimmt die Molekularpathologie die Behandlungsstrategie. In einer Podiumsdiskussion sprach Molekularbiologe Dr. Markus Tiemann zur Funktion der Pathologie als Lotse für die Therapieentscheidung. Bedeutung und Verantwortung der Pathologen werde durch die neuen diagnostischen Möglichkeiten und deren Bedeutung für die Therapieentscheidung erheblich gestärkt.

Mit Nivolumab (Opdivo^®) steht seit April 2016 erstmals eine immunonkologische Therapieoption zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) nach Vortherapie in der Monotherapie zur Verfügung. Während des DKK diskutierten Experten über einen Einsatz einer Kombinationstherapie aus Nivolumab+Ipilimumab schon in der Erstlinientherapie des RCC, den die EAU (European Association of Urology) schon vor der entsprechenden Zulassung in ihren Guidelines empfiehlt.

Derzeit liegt die objektive Ansprechrate (ORR) bei aktueller systemischer Therapie des CD30-positiven kutanen T-Zell-Lymphoms bei etwa 30-40% und bis zur nächsten Behandlung vergehen median weniger als 4 Monate. Mit Brentuximab Vedotin (Adcetris^®) steht seit Dezember 2017 eine zielgerichtete Therapie für Patienten mit CD30-positivem kutanen T-Zell-Lymphom (CTCL), mit mindestens einer vorangegangenen systemischen Behandlung zur Verfügung, bei der eine objektive Ansprechdauer (ORR) von 4 Monaten und länger erreicht wird.  „Wir sind froh, eine weitere Therapie anbieten zu können“, sagte PD Dr. Chalid Assaf, Darmstadt.

Für die Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) stehen verschiedene Therapieoptionen und unterschiedliche Substanzgruppen zur Verfügung. Um die Erkrankung langfristig zu stabilisieren, ist die Proteasom-Inhibition weiterhin ein bewährtes Therapieprinzip, speziell für zytogenetische Hochrisiko-Patienten. Behandlungsziel ist es, aus einer potentiell tödlichen Erkrankung eine langfristig behandelbare chronische Erkrankung zu machen, erläuterte Dr. Axel Nogai, Berlin. Vor diesem Hintergrund werden für die Behandlung des MM verschiedene Therapieansätze verfolgt. Diskutiert wird, ob mit frühzeitig eingesetzten Kombinationstherapien eine klonale Evolution vermieden bzw. deutlich verlangsamt werden kann und ob damit möglicherweise eine Hoffnung auf Heilung besteht.

Durch die Einführung der JAK1/2-Inhibitoren wurde die Therapie der Myelofibrose in den letzten Jahren revolutioniert. Diese neue Therapieoption hat sowohl die Lebensqualität als auch die Lebenserwartung der Patienten mit Myelofibrose deutlich verbessert. Lesen Sie im Folgenden, auf welche klinische Zeichen Sie achten müssen, welche diagnostischen Schritte einzuleiten sind und wie die Myelofibrose aktuell behandelt wird.