Hämatologie | Beiträge ab Seite 71

Die Aktualisierung der vierten Ausgabe der WHO-Klassifikation lymphatischer Neoplasien beinhaltet eine konzeptionelle Neufassung bestehender Entitäten sowie einige wenige neue provisorische Entitäten. Neuere Konzepte zur Taxonomie und Klassifikation früher lymphatischer Läsionen bzw. möglicher Vorstufen wie der monoklonalen B-Zell-Lymphozytose, der in-situ follikulären Neoplasie und der in-situ Mantelzell-Neoplasie, die Beschreibung indolenter Lymphoproliferationen wie des Brustimplantat-assoziierten anaplastischen großzelligen Lymphoms, die Beschreibung spezifischer Varianten großzelliger B-Zell-Lymphome und die indolente T-Zell-Lymphoproliferation des Gastrointestinaltrakts spiegeln die Plastizität von Lymphoproliferationen wie auch den engen Bezug der Klassifikation zur Biologie lymphoproliferativer Erkrankungen wider.

Bahnbrechende Ergebnisse der Immuntherapie bei neoplastischen Erkrankungen, insbesondere beim malignen Melanom, Hodgkin-Lymphom sowie nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom rücken die Immuntherapie auch beim Mammakarzinom zunehmend in den Fokus. Bisherige Daten legen nahe, dass v.a. Patientinnen mit einem triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) von einer Immuntherapie profitieren. Auch HER2-positive (HER2+) Tumoren scheinen eine höhere Immunogenität zu besitzen, wohingegen luminale Tumoren als eher gering immuno-gen gelten. Da die Patientinnen-Kollektive, welche von der Therapie profitieren, noch nicht klar definiert sind, werden Therapieansätze in Studien untersucht, um diese besser zu verstehen.

Die Tumorbehandlung ist in den letzten Jahren und Jahrzehnten spezifischer und erfolgreicher geworden. Es ist gelungen, die Tumorpathogenese immer besser zu verstehen und zielgerichtete Medikamente zu entwickeln. Doch die translationale Forschung steht erst am Anfang. Ziel ist es, mit präziser Medizin das richtige Medikament für den richtigen Patienten zu entwickeln. Die Dynamik sei enorm, berichtete Prof. Dr. Thorsten Zenz, Zürich, Schweiz. Den eigentlichen Durchbruch sehe er in den enormen technologischen Errungenschaften der letzten Jahre und Jahrzehnte. Sie hätten eine Genomsequenzierung technisch erst möglich gemacht und die Option eröffnet, genetische Veränderungen zu erkennen und potentielle therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren.

Für viele Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) besteht erstmals die Aussicht, chemotherapiefrei und mit zeitlich begrenzter Behandlung langfristig krankheitsfrei zu bleiben.

Tisagenlecleucel (Kymriah^®) ist zugelassen für die Behandlung von Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer Leukämie (r/r B-ALL) bis zu einem Alter von 25 Jahren und von Erwachsenen mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) nach 2 Chemotherapielinien.

In der ZUMA-1-Studie wurde das 2-Jahres-Follow-up und die Risikobereichsanalyse der CAR-T-Zell-Therapie Axicabtagen Ciloleucel (Axi-Cel) bei 108 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL), die mehr als 2 systemische Vorbehandlungen hatten, untersucht. Axi-Cel ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit r/r DLBCL bzw. mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL) mit ≥ 2 systemischen Vorbehandlungen zugelassen.

Die Mehrzahl der Splenischen Marginalzonen-Lymphome (SMZL) zeigt einen indolenten Verlauf, doch ein signifikanter Anteil der Patienten (ca. 25-30%) hat eine Lebenserwartung < 5 Jahre.

Patienten, die aufgrund höheren Alters oder von Komorbiditäten für eine Hochdosis-Therapie mit einer autoSCT nicht in Frage kommen, wurden 1:1 für Lenalidomid + Dexamethason (Rd) mit oder ohne Daratumumab (Dara) randomisiert.

Bei der B-Zell-Vorläufer-ALL können bis zu 30% der Patienten nicht den etablierten Subtypen zugeordnet werden. Das Outcome dieser nicht klassifizierbaren Patienten ist teilweise sehr schlecht.

Die primäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (pHLH) ist ein seltenes, genetisch bedingtes lebensbedrohliches Syndrom, das durch eine Hyperentzündung gekennzeichnet ist, die hauptsächlich durch eine hohe Produktion von Interferon (IFN) bedingt ist und für die es derzeit keine zugelassenen Behandlungen gibt.

Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) hat im Juli 2018 ihre Leitlinie zur Behandlung myeloproliferativer Erkrankungen (MPN) aktualisiert (1) und damit neuen molekularpathologischen Erkenntnissen Rechnung getragen. Vieles liegt allerdings weiterhin im Dunkeln: So sind 10-15% der Patienten mit essentieller Thrombozythämie und primärer Myelofibrose triple-negativ, weisen also keine der 3 bekannten Driver-Mutationen im JAK2-, Calreticulin- oder MPL-Gen auf. Neben Driver-Mutationen sind offenbar auch Passenger-Mutationen in Genen, die die Zellproliferation regulieren, an der Entstehung von MPN beteiligt, darunter TET2, ASXL1 oder EZH2. Auf europäischer Ebene hat das European LeukemiaNet (ELN) seine Empfehlungen ebenfalls aktualisiert (2).

Die FDA hat Elotuzumab (Empliciti^®) von BMS in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (EPd) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom (r/r MM), die zuvor mind. 2 Therapien mit Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor erhalten haben, zugelassen. In der randomisierten, offenen Phase-II-Studie ELOQUENT-3 (1) verdoppelte die Triple-Kombination EPd sowohl das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) als auch die Gesamtansprechrate (ORR) im Vergleich zur Zweierkombination Pd.

Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem fortgeschrittenen Melanom haben insbesondere bei erhöhter Laktatdehydrogenase (LDH) bei Diagnosestellung eine schlechte Prognose. Wie die auf der diesjährigen Jahrestagung der European Association of Dermatology (EADO) vorgestellten Daten einer Auswertung von 3 zulassungsrelevanten Phase-III-Studien (coBRIM, Combi-V, Columbus 1) zeigen, profitieren Patienten mit erhöhter LDH-Serumkonzentration besonders von einer kombinierten MEK/BRAF-Hemmung mit Cobimetinib (Cotellic^®▼) und Vemurafenib (Zelboraf^®).

Die Überlebensrate von Kindern und Jugendlichen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) hat sich seit 1978 stetig verbessert. Im Jahr 2012 lag das 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) bereits bei über 75%. Diese deutliche Entwicklung spiegelt sich jedoch nicht in gleichem Maße im ereignisfreien Überleben (EFS) wider. Trotz einer kontinuierlichen Intensivierung der Erstlinienbehandlung gibt es weiterhin hohe Inzidenzen von Rezidiven und Nicht-Ansprechen. So ist es Fortschritten der Salvage-Therapie zu verdanken, dass auch das OS von Patienten mit rezidivierter AML und Nicht-Ansprechen ab 2005 eine 5-Jahres-Rate von 45% erreicht. Besonders die systematische Rezidiv-Behandlung seit 2001 zeigt hier ihre Wirkung. Einen relevanten Beitrag leisteten die Verbesserungen in der Stammzelltransplantation (SCT) in erster Komplettremission (CR) und nach Rezidiv bzw. Nicht-Ansprechen. Das 5-Jahres-OS nach SCT von Patienten mit AML-Rezidiv ist von 29% bis 1998 auf 50% ab 2005 angestiegen. Des Weiteren konnten durch eine verbesserte Supportivtherapie frühe Todesfälle durch Blutungen und Leukostase sowie infektionsbedingte Todesfälle deutlich gesenkt werden.

Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine erworbene Thrombozytopenie, die durch eine Autoimmunreaktion gegen Thrombozyten und Megakaryozyten verursacht wird. Typische Blutungssymptome der ITP sind Petechien und Schleimhautblutungen. Viele ITP-Patienten klagen zusätzlich über Erschöpfungssymptome und Fatigue bis hin zu depressiven Störungen (1). Nun zeigen aktuelle Daten des ITP World Impact Surveys (I-WISh), die von Dr. Carolin Kruse, Cleveland, Ohio, USA, und Kollegen beim ASH-Meeting als Poster präsentiert wurden, dass Ärzte das Symptom Fatigue nicht in gleichem Maße als substanzielles, die Lebensqualität deutlich einschränkendes Problem wahrnehmen wie die Patienten selbst (2).

Die Mehrzahl der Splenischen Marginalzonen-Lymphome (SMZL) zeigt einen indolenten Verlauf, die Krankheit ist jedoch immer noch unheilbar, und ein signifikanter Anteil der Patienten (ca. 25-30%) hat eine Lebenserwartung < 5 Jahre. Molekulare Veränderungen sind vielversprechende Biomarker, die die Risikostratifizierung der Patienten verbessern können. Hauptziel der multizentrischen retrospektiven Studie IELSG46 war es, die Bedeutung molekularer Aspekte auf die krankheitsspezifische Prognose bei neu diagnostizierten SMZL-Patienten zu testen. Die Analyse umfasste 303 Patienten mit einer SMZL-Diagnose, die anhand der Milzhistologie bestätigt wurde.

„Die Melanomtherapie hat eine beispiellose Entwicklung gezeigt“, sagte PD Dr. Martin Kaatz, Gera. „Mittlerweile liegen 5-Jahres-Überlebensdaten der Keynote-001-Studie (1) mit Pembrolizumab vor, die zeigen: 41% der nicht vorbehandelten Patienten sind nach 5 Jahren noch am Leben.“ Die Daten bestätigen die dauerhafte antitumorale Wirksamkeit und ein handhabbares Sicherheitsprofil ohne schwerwiegende Langzeittoxizitäten des Anti-PD-1-Antikörpers, so Kaatz.

Anhand einer Kasuistik veranschaulichte Dr. Peter Mohr, Buxtehude, auf dem ADO in Stuttgart seinem Publikum, dass in der Therapie des malignen Melanoms eine stetige Weiterentwicklung erfolgt; so wird demnächst die neue Leitlinie der AWMF (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften) publiziert, die nun bereits ab Stadium IIIA die BRAF-Testung vorsieht statt erst ab Stadium IIIB/C. Hintergrund ist, dass nach den Ergebnissen der COMBI-AD-Studie (1) bzw. der Studie Keynote-054 (2) den resezierten Melanom-Patienten in allen Stadien A bis D eine adjuvante Therapie entweder mit Dabrafenib/Trametinib (bei BRAF-mutierten, Zulassung erfolgte im August 2018) oder einem Anti-PD-1-Antikörper angeboten werden soll, um das Rezidivrisiko zu verringern. „Die BRAF-Testung kann dabei sowohl mit Material aus dem Lymphknoten als auch des Primärtumors durchgeführt werden.“

Unter dem Motto „Securing access to optimal cancer care“ kamen Ende Oktober Onkologen und Wissenschaftler aus über 130 Ländern zum größten europäischen Krebskongress in München zusammen, um neue Studiendaten zu präsentieren und zu diskutieren. Der Austausch der Experten soll auch dazu dienen, das Wissen in die klinische Praxis zu transferieren. Weitere Berichte zum ESMO finden Sie hier sowie in der nächsten Ausgabe.