Hämatologie | Beiträge ab Seite 59

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie des Erwachsenen in Deutschland und durch einen sehr heterogenen Verlauf gekennzeichnet. Während manche Patienten zeitlebens keine Therapie benötigen und eine normale Lebenserwartung haben, sind schwere Verläufe auch 2020 eine große Herausforderung. Der Krankheitsverlauf lässt sich meist gut durch klinische und v.a. genetische Risikofaktoren und den prognostischen Index CLL-IPI (international prognostic index) abschätzen. Mit der Zulassung von BTK- und BCL2-Inhibitoren zur Behandlung der CLL wird der bisherige Standard der Immunchemotherapie zunehmend auch aus der Erstlinie verdrängt. Hiervon profitieren besonders Hochrisiko-Patienten mit unmutiertem IGHV und/oder einem mutierten oder deletierten TP53-Status. Der Artikel gibt eine praxisorientierte Empfehlung zu zugelassenen Behandlungsoptionen unterschiedlicher Risikogruppen.

Nach vielen Jahren der therapeutischen Stagnation entwickeln sich die Therapiemöglichkeiten bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) rasant. Die intensive Therapie des jüngeren Patienten (bis 70 bzw. 75 Jahre) mit kurativem Anspruch wird zunehmend Genotyp-spezifisch ergänzt. Hierbei sind in den letzten beiden Jahren die neu zugelassenen Substanzen Gemtuzumab Ozogamicin, Midostaurin und CPX351 in das therapeutische Portfolio hinzugekommen. Bei den älteren und komorbiden Patienten haben die hypomethylierenden Substanzen (HMA) schon vor Jahren einen neuen Therapiestandard gegenüber dem früher verwendeten niedrig-dosierten Cytarabin (LD-AraC) etablieren können. Zukünftig können potenziell bei älteren Patienten, die nicht mit intensiven Induktionstherapien behandelbar sind, durch die Kombination von HMA mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax in der Erstlinientherapie bisher unerreichte Remissionsraten > 60% und ein Gesamtüberleben (OS) > 1 Jahr erzielt werden.

Hämoglobinopathien sind die häufigsten monogen vererbten Erkrankungen. Häufige Formen der Hämoglobinopathien sind die Thalassämien, die durch quantitative Störungen der Hämoglobinsynthese verursacht werden. Es wird zwischen α-Thalassämien, bei denen ein Synthesedefizit an α-Globinketten zugrunde liegt, und β-Thalassämien, bei denen die Produktion der β-Globinketten gestört ist, unterschieden. Die Prävalenz ist stark abhängig von der ethnischen Herkunft. Risikopopulationen sind die Bevölkerung aus dem Mittelmeerraum, einzelnen Ländern in Afrika, dem Nahen und Mittleren Osten, dem indischen Subkontinent, China und Südostasien. Aufgrund der Migration und der ethnischen Vielfalt sind Hämoglobinopathie-Varianten auch hierzulande zunehmend gesundheitspolitisch relevant und sollten daher bei der Differentialdiagnose von Anämien berücksichtigt werden. Im vorliegenden Beitrag werden Ätiologie, Klinik und Therapieoptionen der Thalassämien erörtert.

Die Aplastische Anämie (AA) ist eine seltene Erkrankung aus dem Formenkreis der Bone-Marrow-Failure-Syndrome (BMFS). Pathophysiologisch liegt meistens ein autoimmunvermittelter T-Zell-Angriff auf das hämatopoetische Stammzellkompartiment vor, der je nach Schweregrad zu lebensbedrohlichen (Pan-)Zytopenien führt. Aktuell existieren in Abhängigkeit von Alter und Allgemeinzustand des betroffenen Patienten 2 alternative, klinisch relevante Therapiestrategien für die schwere Verlaufsform der Aplastischen Anämie (sAA): Eine immunsuppressive Therapie bestehend aus Ciclosporin A allein (v.a. bei älteren, komorbiden Patienten) bzw. in Kombination mit Anti-thymozytenglobulin (ATG), oder eine allogene Stammzelltransplantation, vorzugsweise in Form einer Knochenmarktransplantation. Für die Entscheidungsfindung zwischen beiden Strategien sind 3 Faktoren relevant: neben dem Alter des Patienten die Verfügbarkeit eines passenden Stammzellspenders und der erklärte Wille des Spenders zur Knochenmarkspende (anstatt der weniger belastenden Sammlung peripherer Blutstammzellen durch ein Aphereseverfahren). Der CME-Beitrag fasst die wichtigsten Aspekte der jeweiligen Therapieformen in der Erst- und Zweitliniensituation zusammen und beschreibt grundsätzliche Überlegungen hinsichtlich des möglichen Nebenwirkungsprofils, die bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen sind. Zudem erfolgt eine Darstellung innovativer neuer möglicher Optionen zur Behandlung der AA.

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine heterogene klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle. Mit der French-American-British (FAB)-Klassifikation werden MDS-Subgruppen klassifiziert und deren prognostische Relevanz eingeschätzt. In den vergangenen 40 Jahren gab es zahlreiche weitere diagnostische Klassifikationen und prognostische Modelle, die auch zytogenetische (z.B. Chromosom-7-Aberrationen), klinische (Erythrozyten-Transfusionsabhängigkeit) und laborchemische Parameter (z.B. Serum-Laktatdehydrogenase) implementiert haben. Mit zunehmendem Einsatz effektiver, spezifischer Therapieansätze (Lenalidomid bei MDS mit del(5q), Erythropoetin-alpha bei nicht stark erhöhtem endogenen EPO-Spiegel, DNA-hypomethylierende Substanzen bei Höherrisiko-MDS, Immunsuppression bei hypoplastischem MDS) sind vermehrt auch prädiktive Scoring-Systeme entwickelt worden.

Die Amyloidose ist eine Multisystemerkrankung, der die Ablagerung fehlgefalteter Proteine in Form unlöslicher Amyloidfibrillen im Gewebe mit nachfolgender Dysfunktion der betroffenen Organe zugrunde liegt. Die „häufigste“ Variante – Amyloidosen zählen zu den seltenen Erkrankungen – stellt die sog. Leichtketten (AL)-Amyloidose dar, gefolgt von der (vermutlich stark unterdiagnostizierten) Transthyretin (ATTR)-Amyloidose. Die Prävalenz der AL-Amyloidose wird auf 40-58/Mio. Personenjahre geschätzt, die Inzidenz auf 8,9-12,7/Mio. Personenjahre. Exakte Zahlen für Deutschland existieren jedoch nicht. Die AL-Amyloidose wird aufgrund fehlender spezifischer Frühzeichen regelhaft mit deutlicher Verzögerung diagnostiziert und ist charakterisiert durch einen rasch progredienten, unbehandelt tödlichen Verlauf.

Die Polycythaemia vera (PV) gehört ebenso wie die Essentielle Thrombozythämie (ET) und die Primäre Myelofibrose (PMF) zur Gruppe der Philadelphia-Chromosom-negativen (Ph-) chronischen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Die PV ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz zwischen 0,4% und 2,8% pro 100.000 Einwohner pro Jahr in Europa. Das mediane Lebensalter bei Erstdiagnose liegt zwischen 60 und 65 Jahren, kann aber in allen Altersgruppen auftreten. Vererbbar ist die PV nach aktuellen Erkenntnissen nicht, familiäre Häufungen kommen aber vor.

Für Patienten mit Multiplem Myelom (MM) stellen Infektionen eine der häufigsten Todesursachen dar. Sie sind für etwa 45% der frühen Todesfälle innerhalb von 60 Tagen nach Erstdiagnose verantwortlich. Auch bei Patienten mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) konnte ein 2-fach höheres Infektionsrisiko im Vergleich zu einer Kontrollgruppe gezeigt werden. Pneumonien und Harnwegsinfektionen gehören zu den häufigsten Infektionen. Mangel und Dysfunktion von Lymphozyten, NK-Zellen und dendritischen Zellen sowie eine iatrogene Neutropenie charakterisieren die zelluläre Immundefizienz. Das humorale Immunsystem wird durch ein Defizit nicht involvierter Immunglobuline geprägt, also z.B. durch einen Mangel von IgA oder IgM beim IgG-Myelom. Dies ist bei 80-90% der MM-Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sowie in 45-83% der Fälle beim Smoldering Multiple Myeloma (SMM) nachzuweisen.

Rezidivierende und refraktäre (r/r) Hodgkin-Lymphome (HL) sind selten und treten bei ca. 10% der Patienten über alle Stadien verteilt auf. Das klinische Bild ist durch die Lymphknotenvergrößerung charakterisiert, aber auch andere Organe wie Lunge, Leber, Knochenmark, Knochen und Milz können – v.a. bei einem Rezidiv und in fortgeschrittenen Krankheitsstadien – befallen sein. Für die meisten Patienten im ersten Rezidiv stellt eine Reinduktionstherapie gefolgt von einer Hochdosischemotherapie (HDCT) mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) die Therapie der Wahl dar. Weitere wirksame Arzneimittel sind das Antikörper-Drug-Konjugat Brentuximab Vedotin sowie die Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab. Die allogene SCT ist kein Standard für HL-Patienten mit einem Rezidiv nach autoSCT, kann aber in Erwägung gezogen werden bei jungen Chemotherapie-sensiblen Patienten in gutem Allgemeinzustand und guter Remission vor der Transplantation. Bei gutem Ansprechen auf die Therapie haben die Patienten auch nach dem ersten HL-Rezidiv eine Chance, geheilt zu werden.

Das Hodgkin-Lymphom (HL) ist eine bösartige Erkrankung des Lymphsystems mit einer Inzidenz von 2-3 Fällen pro 100.000 Personen pro Jahr (1). Es ist die häufigste Neoplasie bei jungen Erwachsenen und hat 2 Inzidenzgipfel, einen im dritten Lebensjahrzehnt und einen im Alter über 55 Jahre. Durch eine kombinierte Chemo- und Strahlentherapie können mehr als 90% der Patienten über alle Stadien hinweg geheilt werden. Daher sind aktuelle Ziele der Forschung und klinischer Studien, die mit der Behandlung verbundene Morbidität und Mortalität zu reduzieren und die Lebensqualität der HL-Patienten auch nach erfolgreicher Behandlung zu erhalten. Durch den Einsatz der ­Positronenemissionstomographie/Computertomographie (PET/CT) zur Therapiesteuerung und der Implementierung neuer Substanzen, z.B. Checkpoint-Inhibitoren (CIs) in der Erstlinientherapie des HL, soll eine Reduktion der Toxizität bei gleichbleibender Effektivität erreicht werden.

Kürzlich startete ein Projekt der Studiengruppe GLA (German Lymphoma Alliance e.V.) unter der Leitung von Prof. Dr. Christian Buske an der Universitätsklinik Ulm zur Erstellung eines deutschen Registers für follikuläre Lymphome (FL).

Im Rahmen der MPN Patiententage informierte Prof. Dr. med. Philipp le Coutre von der Charité Berlin am 18. August in einem Online-Webinar zu Symptomen und Therapiemöglichkeiten der seltenen Erkrankungen Polycythaemia vera (PV) und Myelofibrose (MF). Die MPN Patiententage finden mehrmals im Jahr an verschiedenen Standorten statt, um Betroffene und Angehörige über Myeloproliferative Neoplasien (MPN) aufzuklären – seltene Erkrankungen des Knochenmarks, die durch Störungen der Blutbildung gekennzeichnet sind.

Der Morbus (M.) Waldenström ist mit einer Inzidenz von 3,8/1.000.000 Einwohner und einem Anteil von bis zu 3% aller Non-Hodgkin-Lymphome eine seltene Entität. Die Erkrankung ist definiert als eine reife B-Zell-Neoplasie, bestehend aus Lymphozyten, Plasmazellen und plasmozytisch differenzierten Lymphozyten (Lymphoplasmozytisches Lymphom) mit einer Knochenmarkbeteiligung und einer IgM-Paraproteinämie (1). Extramedulläre Befälle von Lymphknoten, Milz, Leber und – sehr selten – anderen Organen werden in 15-30% der Fälle beobachtet. Prognostisch relevant sind die Höhe des Paraproteins (IgM > 7 g/dl), das Alter (≥ 65 Jahre), Zytopenien (Hb ≤ 11,5 g/dl, Thrombozyten ≤ 100 /nl) und der Wert für b2-Mikroglobulin (> 3 mg/l). Das 5-Jahres-Überleben für Patienten mit niedrigem Risiko-Score (kein oder 1 Risikofaktor (RF), ≤ 65 Jahre) liegt bei 87%, während es in der Hochrisikogruppe (mehr als 2 RF) bei 36% liegt (2).

Auf einem Fachpresse-Workshop der POMME-med, der virtuell stattfand, diskutierten Experten die wichtigsten Studienergebnisse der beiden großen Kongresse der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der European Hematology Association (EHA) in Hinblick auf die verschiedenen Bereiche hämatologischer Neoplasien. So wurde u.a. auf die neuesten Daten zur akuten myeloischen Leukämie (AML) und myelodysplastischen Syndromen (MDS) sowie zum ersten in Deutschland zugelassenen Rituximab-Biosimilars (Truxima®) näher eingegangen.

Im Rahmen des Annual Meetings der American Society of Hematology (ASH 2019) und des Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2020) diskutierten Experten die aktuellen Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) und die vorherigen MM-Thesen der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG). Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten und der auf dem ASH/EHA präsentierten Daten sowie der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu Diagnostik, Behandlung und Kontrolle von MM-Patienten zu geben sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

bluebird bios Gentherapien zeigen Erfolge bei der Behandlung von 3 seltenen genetischen Erkrankungen, der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie (TDT), der Sichelzellkrankheit (SCD) sowie der zerebralen Adrenoleukodystrophie (CALD). Dies belegen neueste Studiendaten, die u.a. beim virtuellen Jahreskongress der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) vorgestellt wurden. Ziel der Forschungsarbeit ist es, Patienten mit potenziell lebensbedrohlichen Erkrankungen und begrenzten Therapieoptionen neue Behandlungsmöglichkeiten zu bieten.

Dringend benötigt werden Marker, die – jenseits der WHO-Klassifikation – eine schnelle Einschätzung über den Schwere­grad der Systemischen Mastozytose und Rückschlüsse auf die Prognose der Patienten erlauben. Wissenschaftler um Dr. Michela Rondoni, Bologna, Italien, sind jetzt fündig geworden und identifizierten Blutlevel der SETD2-Histon-Methyltransferase als einen solchen Marker. Sie hatten u.a. dieses Protein ins Visier genommen, weil dessen Funktionsverlust bei der fortgeschrittenen Form (advSM) die Funktion der ohnehin überaktivierten KIT-Tyrosinkinase potenzieren kann.

 

Gilteritinib ist als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (r/r AML) mit einer FLT3-Mutation seit Ende 2019 zugelassen. Da Gilteritinib im Vergleich zur Salvage-Chemotherapie einen signifikanten Überlebensvorteil bietet, bescheinigte der G-BA einen beträchtlichen Zusatznutzen. Auf dem diesjährigen ASCO und EHA wurden die aktualisierten Daten mit einer verlängerten Nachbeobachtungszeit von 29,2 Monaten präsentiert.

„Der typische Verlauf eines Multiplen Myeloms (MM) be­inhaltet Rezidiv und Refraktarität, daher braucht es weiterhin Innovationen in der Therapie“, stellte Prof. Dr. Katja Weisel, Hamburg, die Bedeutung von Neuzulassungen bei dieser Entität heraus. Bei Patienten mit einem refraktären/rezidivierten MM (r/r MM) führte die Hinzunahme von Isatuximab (Isa) zu Carfilzomib und Dexamethason (Kd) zu einer statis­tisch signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der Ansprechtiefe, so Weisel zu einer auf dem EHA vorgestellten Auswertung der Phase-III-Studie IKEMA.