Hämatologie | Beiträge ab Seite 47

Auf dem diesjährigen ASCO wurden Ergebnisse der Phase-II-Studie PILOT vorgestellt (NCT03483103) (1): Hier wurde die CAR-T-Zell-Therapie Lisocabtagen-Maraleucel (Liso-cel) evaluiert – als Zweitlinientherapie bei Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r LBCL), bei denen eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) nicht in Frage kam. Bei Patient:innen mit r/r LBCL nach Erstlinienbehandlung, die sich keiner Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) und HSCT unterziehen können, sind die Behandlungsmöglichkeiten sehr limitiert.

Im Rahmen des EHA-Kongresses wurden aktuelle Daten einer Phase-II-Studie, in der Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) mit del(17p) und/oder mutiertem TP53 mit Venetoclax behandelt wurden, gezeigt (1). Demnach waren nach einem medianen Follow-up von 70 Monaten 48% der Patient:innen am Leben, 24% waren progressionsfrei und 16% waren noch unter Venetoclax-Therapie. Dies bestätigt die Langzeit-Aktivität von Venetoclax in der Hochrisiko-Population mit del(17p) CLL und median 2 vorherigen Therapielinien. Genanalysen haben zudem ergeben, dass einzig eine SF3B1-Mutation einen ungünstigen prognostischen Faktor darstellt. Andere ungünstige Faktoren (wie > 1 TP53-Mutation, NOTCH1-Mutationen, nicht-mutiertes IGHV) hatten keinen Einfluss auf das Outcome der Patient:innen in dieser Kohorte.

In der Phase-I-Studie DREAMM-9 wurde die Kombination aus Belantamab mafodotin (Belamaf) mit dem derzeitigen Standard of care (Bortezomib + Lenalidomid + Dexamethason, VRd) bei Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM), die nicht für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen, untersucht. Es zeigten sich vielversprechende Ansprechraten mit einer hohen Rate an MRD (minimal residual disease)-Negativität, was auf ein tiefes Ansprechen hinweist (1). Gegenüber der DREAMM-2-Studie wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Die Studie läuft derzeit noch, um weiterhin die Sicherheit und Wirksamkeit der verschiedenen Dosierungen von Belamaf in Kombination mit VRd zu untersuchen.

Auf dem EHA-Kongress wurden Daten einer Studie vorgestellt, die gezeigt haben, dass eine erneute i.v.-Monotherapie mit Mosunetuzumab bei stark vorbehandelten Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom (r/r NHL), die initial bereits eine komplette Remission (CR) unter einer Mosunetuzumab-Monotherapie erreicht hatten, aber im Anschluss daran eine Krankheitsprogression (PD) entwickelten, wirksam war (1). Eine Wiederbehandlung mit Mosunetuzumab hatte ein handhabbares Sicherheitsprofil, das dem der initialen Behandlung entsprach.

Orales Azacitidin zeigte bei älteren Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) in erster Remission nach intensiver Chemotherapie in der QUAZAR AML-001-Studie eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS). Mehr als ein Drittel war ≥ 3 Jahre nach der Randomisierung noch am Leben. Beim EHA 2022 wurde nun eine Analyse vorgestellt, die klinische und biologische Faktoren untersuchte, die mit dem Langzeitüberleben assoziiert waren.

Die Revolution der Melanom-Therapie, die zu Beginn des letzten Jahrzehnts mit der Einführung der Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) und zielgerichteter Therapien (targeted therapies, TT) seinen Anfang nahm, setzt sich auch in diesem Jahrzehnt fort. Langzeitdaten der zugelassenen Systemtherapien demonstrieren beeindruckende Ergebnisse, und der Einsatz in frühen Erkrankungsstadien lässt auf eine weitere Verbesserung der Prognose hoffen. Bestrebungen der letzten Jahre lagen in der Entwicklung neuer Substanzen und der Kombination mit zugelassenen und bekannterweise effizienten Therapien. Dieser Artikel gibt ein Update über die wesentlichen Entwicklungen und Neuerungen der vergangenen Jahre sowie einen Ausblick auf die nächsten Jahre.

Bei allen Patient:innen mit Hochrisiko-Myelodysplastischen Syndromen (Hochrisiko-MDS), die nicht für eine allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) infrage kommen, wird die Erstlinientherapie mit Azacitidin (AZA) empfohlen (1). Es besteht allerdings ein hoher Bedarf an neuen Behandlungsoptionen, die das Ziel verfolgen, durch Ergänzung von Substanzen zur AZA-Therapie eine bessere Wirksamkeit bei tolerierbarem Sicherheitsprofil zu erreichen. Aktuelle Daten von der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 legen nun nahe, dass die Addition des Anti-CD47-Antikörpers Magrolimab zu AZA eine zukünftige effektive und verträgliche Option in der Erstlinie sein könnte (2).

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist bei Erwachsenen die häufigste akute Blutkrebsform. Besonders oft betroffen sind Menschen über 60 Jahren. Bislang erhalten die Patient:innen eine intensive Chemotherapie und im Anschluss eine Stammzellspende. Doch weil eine Chemotherapie gerade für ältere Patient:innen oft belastend ist, ist eine nachfolgende allogene Blutstammzell-Transplantation häufig gar nicht mehr möglich. Trotz neuer Forschungsansätze in den vergangenen Jahren zur Erweiterung der intensiven Chemotherapie um neuartige Hemmstoffe, erzielt die allogene Blutstammzell-Transplantation immer noch die höchsten Heilungsraten bei diesen Patient:innen.

Eine Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b hat die für die Patient:innen mit Polycythaemia vera (PV) wichtigen Therapieziele erreicht: Eine gute Lebensqualität bedingt durch die geringere Symptomlast und wenige notwendige Phlebotomien sowie die Verbesserung des ereignisfreien Überlebens (EFS). Ropeginterferon alfa-2b besitzt außerdem das Potenzial, das Myelofibrose-Risiko zu vermindern.

Als erste Phase-III-Studie wies die ATLAS-Studie für Patient:innen mit Multiplem Myelom (MM) ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) mit einer verlängerten Therapie nach autologer Stammzelltransplantation (post-autoSCT-Therapie) mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) im Vergleich zur Lenalidomid (R)-Erhaltungstherapie nach (1).

Pacritinib ist ein neuer JAK2/IRAK1-Inhibitor, der bei Patient:innen mit Myelofibrose (MF) eine klinisch signifikante Aktivität gezeigt hat, einschließlich in der Gruppe mit Thrombozytopenie. Eine Sicherheitsanalyse zeigt, dass das Sicherheitsprofil von Pacritinib in einer Dosierung von 200 mg bid vergleichbar oder besser ist als das der besten verfügbaren Therapie (BAT), Ruxolitinib eingeschlossen.

Die FLT3-Mutation mit interner Tandemduplikation (FLT3-ITD+) ist eine der häufigsten Mutationen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) und mit einer ungünstigen Prognose und kurzen Überlebenszeiten assoziiert (1, 2). Nachdem der FLT3-Inhibitor Midostaurin in der RATIFY-Studie bei der FLT3-ITD+ AML verbesserte Überlebensdaten, allerdings bei hohen Rückfallquoten (3), zeigen konnte und für diese Indikation auch zugelassen ist (4), wurde bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 die primäre Auswertung der Phase-III-Studie QuANTUM-First mit dem potenten und selektiven Zweitgenerations-FLT3-Inhibitor Quizartinib präsentiert. Wie Dr. Harry P. Erba, Durham, NC, USA, im Rahmen des Presidential Symposiums beim EHA2022 konstatierte, besitzen die neuen Daten das Potenzial, den derzeitigen Behandlungsstandard zu ändern (5).

Der bispezifische Antikörper Glofitamab erregte bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 mit wichtigen Daten für mehrfach vorbehandelte Patient:innen mit rezidivierten/refraktären (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) Aufsehen. Der Antikörper, der 2 Bindungsstellen für CD20 und eine für CD3 aufweist, hatte sich bereits in Voruntersuchungen in ansteigender Dosierung nach einer Vorbehandlung mit Obinutuzumab als hochwirksam und gut verträglich erwiesen. Beim EHA 2022 wurden überzeugende Phase-II-Expansionsdaten für mehrfach vorbehandelte Patient:innen mit r/r DLBCL vorgestellt, die Glofitamab über eine fixe Behandlungsdauer von max. 12 Zyklen erhielten (1).

Im Rahmen des EHA-Kongresses wurden aktuelle Daten einer Phase-II-Studie, in der Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) mit del(17p) und/oder mutiertem TP53 mit Venetoclax behandelt wurden, gezeigt (1). Demnach waren nach einem medianen Follow-up von 70 Monaten 48% der Patient:innen am Leben, 24% waren progressionsfrei und 16% waren noch unter Venetoclax-Therapie. Dies bestätigt die Langzeit-Aktivität von Venetoclax in der Hochrisiko-Population mit del(17p) CLL und median 2 vorherigen Therapielinien. Genanalysen haben zudem ergeben, dass einzig eine SF3B1-Mutation einen ungünstigen prognostischen Faktor darstellt. Andere ungünstige Faktoren (wie > 1 TP53-Mutation, NOTCH1-Mutationen, nicht-mutiertes IGHV) hatten keinen Einfluss auf das Outcome der Patient:innen in dieser Kohorte.

Patient:innen mit TP53-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) haben eine schlechte Prognose und sprechen nur sehr begrenzt auf derzeit verfügbare Therapien an. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 wurden frühe Daten einer Phase-Ib-Studie vorgestellt, in der die Verträglichkeit und Wirksamkeit einer neuen Kombinationsbehandlung aus dem „first in class“ monoklonalen Anti-CD47-Antikörper Magrolimab und Azacitidin bei zuvor unbehandelten Erkrankten mit TP53-mutierter AML evaluiert wurden. Das Sicherheitsprofil der Kombinationstherapie erwies sich als handhabbar, die Wirksamkeitsdaten als ermutigend. In besonderem Maße profitierten diejenigen Patient:innen, die anschließend einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt werden konnten (1).

In der Phase-I/II-Studie MajesTEC-1, deren Update auf dem ASCO vorgestellt wurde, zeigte der bispezifische Antikörper Teclistamab eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (r/r MM), die gegen mindestens 3 Substanzklassen refraktär waren.

Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die aufgrund eines höheren Lebensalters und/oder Komorbiditäten nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind, profitieren von einer Kombination aus dem selektiven BCL-2-Inhibitor Venetoclax und hypomethylierenden Substanzen (HMA) (1). Eine aktuelle Phase-3b-Studie aus den USA, deren Daten bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt wurden, konnte nun zeigen, dass eine solche Behandlung auch im ambulanten Setting sicher eingeleitet werden kann. Voraussetzung ist, dass eine Prophylaxe des Tumorlysesyndroms und ein entsprechendes Monitoring durchgeführt werden (2).

Nach der Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) im Februar 2022 können Patient:innen mit Sichelzellkrankheit nun auch in Deutschland von der Behandlung einer hämolytischen Anämie mit Voxelotor profitieren. Das Präparat kann als Monotherapie oder in Kombination mit Hydroxycarbamid bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren angewendet werden (1). Während die bis dato verfügbaren Therapien vor allem auf die Linderung der Symptome abzielen, setzt Voxelotor an der molekularen Ursache der seltenen genetischen Erkrankung an (1). Das verschreibungspflichtige Arzneimittel wird 1x täglich oral eingenommen. Die empfohlene Dosis beträgt 1.500 mg (3 Filmtabletten zu je 500 mg).

Ciltacabtagen autoleucel (cilta-cel) hat die bedingte Zulassung der Europäischen Kommission erhalten (1). Indiziert ist cilta-cel für die Behandlung erwachsener Patient:innen mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom (RRMM), die zuvor bereits mindestens 3 Therapien erhalten haben, darunter einen Immunmodulator (IMiD), einen Proteasom-Inhibitor (PI) und einen anti-CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten.

Für die Drittlinientherapie beim r/r FH wurde jetzt erstmals eine CAR-T-Zell-Therapie zugelassen. Unter Tisagenlecleucel verbesserten sich in der Phase-II-Studie ELARA das progressionsfreie und das Gesamtüberleben signifikant.