Hämatologie | Beiträge ab Seite 42

Das Protein GPRC5D (G-protein coupled receptor family C group 5 member D) ist in jüngster Zeit als attraktive Zielstruktur zur Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) Multiplen Myeloms jenseits von BCMA (B-cell maturation antigen) in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses gerückt. Es gibt Strategien, dieses Transmembranrezeptor-Protein, das hochabundant auf Myelomzellen vorkommt und mit weiteren myelomspezifischen Hochrisikofaktoren korreliert ist (1), mittels bispezifischer Antikörper oder CAR-T-Zellen gezielt anzugehen. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 wurden vielversprechende Daten einer chinesischen Phase-I-Studie mit einer GPRC5D-CAR-T-Zelltherapie (OriCAR-017) vorgestellt (2).

Die Revolution der Melanom-Therapie, die zu Beginn des letzten Jahrzehnts mit der Einführung der Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) und zielgerichteten Therapien (TT) seinen Anfang nahm, setzt sich auch in diesem Jahrzehnt fort. Langzeitdaten der zugelassenen Systemtherapien demonstrieren beeindruckende Ergebnisse, und der Einsatz in frühen Erkrankungsstadien lässt auf eine weitere Verbesserung der Prognose hoffen. Bestrebungen der letzten Jahre lagen in der Entwicklung neuer Substanzen und der Kombination mit zugelassenen und bekannterweise effizienten Therapien. Dieser Artikel gibt ein Update über die wesentlichen Entwicklungen und Neuerungen der vergangenen Jahre sowie einen Ausblick auf die nächsten Jahre.

Das maligne Melanom gilt als die gefährlichste Form aller Hautkrebserkrankungen und bei etwa jedem 5. Betroffenen entwickeln sich Metastasen. Auf der anderen Seite beträgt das Langzeitüberleben der Patient:innen bei Ansprechen auf die Immuncheckpoint-Blockade heute 5-6 Jahre – ein großer Erfolg der modernen Therapien. Was ist der aktuelle Stand in der Melanom-Therapie, welche Nebenwirkungen können auftreten – und zeichnet sich ein Nutzen des bundesweiten Hautkrebs-Screenings ab?

Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) ist eine potenziell kurative Therapie von akuten Leukämien und weiteren malignen und nicht-malignen hämatologischen Erkrankungen. Eine häufige und oft schwerwiegende Komplikation nach alloSCT ist die Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD), die durch eine Immunreaktion von Spender-Immunzellen gegen Empfängergewebe hervorgerufen wird. Die Inzidenz von GvHD über alle Schweregrade wird auf etwa 30-70% nach alloSCT geschätzt (1-4). Das Auftreten von GvHD trägt maßgeblich zur Mortalität (5, 6), Morbidität und Einschränkung der Lebensqualität von Patient:innen nach alloSCT bei (7, 8).

Das Multiple Myelom (MM) ist nach wie vor nicht heilbar, doch gibt es inzwischen zahlreiche effektive Therapiemöglichkeiten. Für Patient:innen, die nicht für eine Transplantation geeignet sind, stehen für die Sequenztherapie etablierte Substanzen und Substanzkombinationen zur Verfügung. Prof. Dr. Christoph Scheid, Köln, gab einen Überblick darüber, was bei der Auswahl für die Erstlinie und die Folgelinien zu beachten ist, damit das Potenzial der Therapien möglichst optimal ausgeschöpft werden kann, und wie die Myelom-Therapie der Zukunft aussehen könnte.

Eine Follow-up-Auswertung der Phase-III-Studie COMBI-AD nach 5 Jahren bestätigt die relative Risikoreduktion von ca. 50% durch die adjuvante Kombinationstherapie Dabrafenib plus Trametinib bei Patient:innen mit einem BRAFmut malignen Melanom im Stadium III.

Neueste Optimierungen im Bereich Antibody-Drug-Conjugates (ADC, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate) gehen mit einer weiteren Steigerung der Wirksamkeit einher. Prof. Dr. med. Andreas Hartkopf, Leiter der Abteilung für konservative gynäkologische Onkologie am Universitätsklinikum in Ulm, anlässlich des Senologiekongresses 2022 in Stuttgart, nannte als Beispiel dafür Sacituzumab Govitecan bei fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC).

Mit dem Thema malignes Melanom meldet sich O-Ton Onkologie aus der Sommerpause zurück. Den Auftakt zur 2. Staffel machen Antje Blum und Dr. med. vet. Astrid Heinl. Mit Prof. Dr. Bastian Schilling und Dr. Patrick Schummer, Universitätsklinikum Würzburg, sprechen die beiden über die revolutionären Therapieentwicklungen bei dieser Entität, genauer über Immun-Checkpoint-Inhibition und zielgerichtete Therapien.

Die zielgerichtete Therapie mit Ibrutinib kombiniert mit Venetoclax verbessert das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) im Vergleich zu einer Chemoimmuntherapie deutlich. Mit der Zulassung dieser Kombination kann diese zeitlich begrenzte, orale Kombinationstherapie in die Praxis umgesetzt werden. Was dabei zu beachten ist, erläuterte Dr. Ingo Schwaner, niedergelassener Hämatoonkologe aus Berlin.

Wie lassen sich die bei Hämophilie häufigen Gelenkblutungen diagnostizieren? Welche Therapie eignet sich für Betroffene mit kardiovaskulären Risikofaktoren und was ist bei Operationen zu beachten? Evidenzbasierte Antworten auf diese und andere Fragen erhielten Interessierte auf einem Symposium im Rahmen des Kongresses der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

Ist die akute myeloische Leukämie (AML) heilbar? Wie hoch sind die Chancen, zu überleben? Welche Symptome treten auf, und wie wird AML therapiert? Die Antworten finden Sie in unserem Überblicksartikel.

In der Juli/August-Ausgabe von JOURNAL ONKOLOGIE 2022 stellen pädiatrische Lymphome und die Uroonkologie den thematischen Schwerpunkt dar. Dabei können Sie mit dem Artikel zu hochmalignen Lymphomen im Kindesalter 2 CME-Punkte erwerben. Außerdem gibt es wieder einige spannende Fortbildungen. So können Sie beispielsweise erfahren, wie das beste chirurgische Vorgehen bei Astrozytomen und Glioblastomen ist. Darüber hinaus finden Sie im News-Teil eine ausführliche Berichterstattung zu den beiden großen Krebskongressen der EHA und ASCO.

Während des letzten ASCO-Kongresses 2021 wurden die ersten Ergebnisse der Phase-II/III-Studie RELATIVITY-047 vorgestellt, die gezeigt hatte, dass die Kombination aus Nivolumab (NIVO) + Relatlimab (RELA) mit fester Dosis signifikant den primären Endpunkt, nämlich das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu NIVO bei Patient:innen mit zuvor unbehandeltem metastasierenden oder inoperablen Melanom verbesserte (1). Während des ASCO 2022 wurden nun aus dieser Studie die Gesamtansprechraten (ORR) vorgestellt. Außerdem waren in vorgeplanten Subgruppenanalysen die jeweiligen Gesamtüberlebens (OS)-Raten und ORR analysiert worden (2).

Seit Dezember 2020 ist die Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie mit Brexucabtagen-Autoleucel (Brexu-cel; autologe Anti-CD19-transduzierte CD3-positive Zellen, KTE-X19) zugelassen zur Behandlung des Mantelzell-Lymphoms nach mindestens 2 systemischen Therapien inklusive eines Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitors (1). Doch damit erscheint das Potenzial der CAR-T-Zell-Therapie noch nicht ausgeschöpft. Die multizentrische einarmige, prospektive, offene Phase-I/II-Studie ZUMA-3 evaluiert die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexu-Cel bei erwachsenen Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer (r/r) B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL). Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 wurden die 2-Jahres-Daten der Studie vorgestellt, die anhaltende Remissionen unter der Behandlung auch im längeren Zeitverlauf bestätigten (2).

In der Phase-III-Studie SHINE konnte durch die Hinzunahme von Ibrutinib zur Chemoimmuntherapie mit Bendamustin-Rituximab (BR) das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei älteren Patient:innen mit Mantelzell-Lymphom (MCL) signifikant um rund 50% verbessert werden, berichtete Michael Wang vom Anderson Cancer Center in Houston im Rahmen der diesjährigen ASCO-Jahrestagung (1).

Fitte Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM), die mit der Dreifachkombination VRD* (Bortezomib, Lenalidomid (Len), Dexamethason) in Kombination mit einer autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) gefolgt von einer Len-Erhaltung bis zum Progress behandelt werden, dürfen eine deutlich verlängerte progressionsfreie Zeit erwarten, als wenn auf eine autoSCT verzichtet wird. Das zeigen die Daten der Phase-III-Studie DETERMINATION, die als Late Breaking Abstract im Rahmen der Plenary Session der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt werden (1). Die Ergebnisse untermauern die Bedeutung der Hochdosis-Chemotherapie (HDT) mit autoSCT in Kombination mit einer modernen Triplett-Induktionstherapie als Goldstandard für transplantable Erkrankte, machen aber auch klar, dass mit dieser Strategie keine Überlebensverlängerung erreichbar ist. Die Daten der DETERMINATION-Studie reihen sich ein in die Ergebnisse anderer klinischer Studien zur Erstlinientherapie bei fitten Erkrankten, richten aber auch den Blick auf zukünftige, möglicherweise wirksamere Behandlungsansätze bei der Induktion und im Falle eines Rezidivs.

Eine Therapie mit dem bispezifischen Antikörper Mosunetuzumab führt bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem Follikulären Lymphom (r/r FL) nach mind. 2 Vortherapien zu tiefen und anhaltenden Remissionen bei handhabbarem Sicherheitsprofil (1) – ein enormer Benefit für betroffenen Patient:innen, der jüngst zur Zulassung in dieser Indikation führte (2). Da sich in Vorstudien auch eine vielversprechende Aktivität bei günstigem Sicherheitsprofil in Kombination mit Lenalidomid gezeigt hatte, untersucht die Phase-III-Studie CELESTIMO nun diese Kombination bei vorbehandelten Patient:innen mit r/r FL im Vergleich zu Rituximab + Lenalidomid. Das Studiendesign wurde bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 vorgestellt (3).

Die Kombination aus dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Belantamab Mafodotin (Belamaf), alle 2 Monate verabreicht, zusammen mit Lenalidomid + Dexamethason (Rd) zeigt bei nicht transplantablen Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM) ein günstiges Sicherheitsprofil und führt zu schnellen und tiefen hämatologischen Remissionen. Das legen erste Daten einer Phase-I/II-Studie aus Griechenland nahe, die bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 vorgestellt wurden (1).

Fitte Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) dürfen von einer zeitlich begrenzten chemotherapiefreien Kombination aus Venetoclax + Obinutuzumab mit oder ohne Ibrutunib eine deutliche Verbesserung ihres progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu einer Standard-Chemoimmuntherapie (CIT) mit FCR* oder BR* erwarten. Das zeigt die aktuelle Auswertung der Phase-III-Studie GAIA/CLL13 zum zweiten koprimären Endpunkt PFS, die im Rahmen der Late Breaking Abstracts Session bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 präsentiert wurde (1). Damit könnten die Vorteile einer auf ein Jahr begrenzten Kombinationstherapie aus zielgerichteten Substanzen nun auch für junge, fitte Patienten bestätigt werden.