Gynäkologische Tumoren | Beiträge ab Seite 33

Die endokrine Therapie ist die primäre Therapieoption beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) HER2-negativen metas­tasierten Mammakarzinom und sollte der Chemotherapie bis auf wenige Ausnahmen vorgezogen werden, da sie hohe Effektivität mit einer geringeren Toxizität verbindet. Neben endokrinen Monotherapien haben sich in der jüngeren Vergangenheit endokrin-basierte Kombinationstherapien etabliert. Die wichtigste Option ist hier sicher die Kombination von endokrinen Therapien mit CDK4/6-Inhibitoren, durch deren Einsatz im Vergleich zur endokrinen Monotherapie in der ersten und zweiten Linie die medianen progressionsfreien Überlebenszeiten (PFS) verdoppelt werden konnten. Aber auch Kombinationen mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus und bei Vorliegen einer PIK3CA-Mutation mit dem a-spezifischen PI3K-Inhibitor Alpelisib (das allerdings seit 01.05.2021 auf dem Markt in Deutschland nicht mehr verfügbar ist, sondern über die EU importiert werden muss) stellen wichtige Therapieoptionen dar. Noch unklar ist, ob und wenn ja, welche der neueren möglichen Kombinationspartner endokriner Substanzen wie zum Beispiel AKT-Inhibitoren eine klinische Rolle spielen werden.

Das Mammakarzinom ist mit einer Inzidenz von ca. 2,3 Millionen die häufigste Krebserkrankung weltweit. Die Entdeckung der HER2-Amplifikation bei einem bestimmten Subtyp führte zu einem Paradigmenwechsel in der Therapie des Brustkrebses. HER2 ist eine onkogene Rezeptortyrosinkinase auf der Oberfläche von Brustkrebszellen, die durch eine konstitutive Aktivierung des RAS-MAPK-Signalwegs zu einem verstärkten Tumorwachstum führt. Genomic Profiling ermöglichte den Nachweis von aktivierenden HER2-Mutationen beim metastasierten Mammakarzinom (mBC). Die genetischen Grundlagen dieser HER2-Mutationen sowie v.a. deren klinische Relevanz sind bisher nicht ausreichend geklärt. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass Brustkrebs-Patientinnen mit einer HER2-Mutation potenziell von einer zielgerichteten Therapie mit HER2-gerichteten Agenzien wie Trastuzumab, Pertuzumab oder Lapatinib profitieren. Der pan-HER-gerichtete Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Neratinib bewies großes therapeutisches Potenzial bei Nachweis einer HER2-Mutation. Erste Daten der noch laufenden SUMMIT- und mutHER-Studien belegten die Effektivität und Sicherheit von Neratinib bei HER2-mutierten soliden Tumoren generell und beim HER2-mutierten mBC im Speziellen. Abschließende Daten dieser und weiterer laufender Studien stehen noch aus.

Die Dosierung von Enoxaparin ist 1 mg/kg Körpergewicht (KG) 2x täglich. Bei einer übergewichtigen Patientin (145 kg) mit Lungenembolie wurden zunächst 90 mg Enoxaparin 2x gegeben, dann die Anti-Faktor Xa-Aktivität gemessen und anschließend mit angepasster Dosis weiterbehandelt. Bei übergewichtigen Patienten besteht eine Regelung zur Behandlung mit LMWH (low molecular weight heparin), mit der sich erhöhte Toxizität oder geringere Wirksamkeit vermeiden lassen. Was gilt für den Einsatz einer Chemotherapie bei adipösen Patienten, z.B. beim Endometriumkarzinom?

Im Rahmen eines Fachpresseworkshops wurden u.a. die neuen Empfehlungen der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) vorgestellt. Das Expertengremium tagte Ende Februar dieses Jahres und mittlerweile ist die überarbeitete Fassung online veröffentlicht (1). Prof. Dr. Michael Untch, Berlin, gab einen Einblick in die Neuerungen, die sich für die Diagnostik und Therapie von Brustkrebs ergaben, und diskutierte mit weiteren Experten darüber.

In der Behandlung des Hormonrezeptor-positiven (HR+)/HER2-negativen fortgeschrittenen Brustkrebs ist die endokrin-basierte Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor wegen des signifikant verlängerten progressionsfreien und Gesamt­überlebens (PFS, OS) klar die Therapie der Wahl in der Erstlinie. Dies spiegelt auch die jüngst aktualisierte Empfehlung der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) mit dem bestmöglichen Empfehlungsgrad („++“) wider. Neben der Verbesserung der Überlebensdaten ist den Patienten auch der Erhalt der Lebensqualität unter der Therapie wichtig, die durchaus ein paar Jahre dauern kann, wie Experten betonen.

Beim Östrogenrezeptor-positiven (ER+) Brustkrebs sind höhere Level von Tumor-infiltierenden Lymphozyten (TILs) oft mit einer schlechten Prognose assoziiert, was bislang noch wenig verstanden wird. Fibroblasten repräsentieren eine der häufigsten und plastischsten Zelltypen bei Brustkrebs und verfügen über verblüffende immunmodulatorische und architektonische Fähigkeiten. Die vorliegende Untersuchung widmete sich den Mustern und dem klinischen Einfluss der Lage der Krebszellen, TILs und Fibroblasten zueinander bei ER+ Brustkrebs und konnte Zusammenhänge mit prognostischer Relevanz feststellen.

Aktuelle Auswertungen bezüglich krankheitsfreiem und Gesamtüberleben (DFS und OS) der ShortHER-Studie konnten bestätigen, dass Patientinnen mit HER2-positivem (HER2+) frühen Brustkrebs (eBC) günstige Langzeit-Ergebnisse nach einer 9-wöchigen adjuvanten Trastuzumab-Behandlung hatten, wenn sie der low risk- oder intermediate risk-Gruppe angehörten. Zu diesen zählten 83,9% der Patientinnen in der ShortHER-Studienpopulation sowie die Mehrheit der Patienten, die in der täglichen Praxis behandelt werden. Da die Studie keine Nicht-Unterlegenheit der Kurzzeit-Behandlung zeigen konnte, bleibt eine adjuvante Therapie mit Trastuzumab über ein Jahr Standard. Diese Ergebnisse sind jedoch beruhigend, wenn beispielsweise ein beschränkter Zugang zu Trastuzumab besteht, oder wenn Patientinnen ihre Trastuzumab-Behandlung aufgrund eines Abfalls der LVEF vorzeitig abbrechen müssen.

PARP-Inhibitoren (PARPi) sind für die Behandlung von metastasiertem Brustkrebs (mBC) zugelassen, der mit Keimbahn-BRCA1/BRCA2 (gBRCA)-Mutationen assoziiert ist. Diesen Tumoren liegt ein Defekt in der DNA-Doppelstrangbruch-Reparatur zugrunde, der „homologous recombination repair“ (HRR). HRR-Veränderungen bestehen neben der gBRCA-Mutation auch bei 60% der triple-negativen BC-Fälle (TNBC). HRR führt zur Bildung von RAD51-Foci. RAD51 ist ein Protein, das eine Hauptrolle in der homologen Rekombination der DNA bei der Doppelstrangbruch-Reparatur spielt, indem es die DNA-Anlagerung unterstützt. Das Rad51-Gen befindet sich auf Chromosom 15. In der Studie von V. Serra et al. wurde der Funktionsstatus der HRR mit einem gewebebasierten Immunfluoreszenztest (IF) evaluiert, um Tumoren ohne RAD51-Foci zu identifizieren und dies mit genomischen HRD-Tests oder Behandlungsaktivität zu korrelieren.

Aktuelle Auswertungen bezüglich krankheitsfreiem und Gesamtüberleben (DFS und OS) der ShortHER-Studie konnten bestätigen, dass Patientinnen mit HER2-positivem (HER2+) frühen Brustkrebs (eBC) günstige Langzeit-Ergebnisse nach einer 9-wöchigen adjuvanten Trastuzumab-Behandlung hatten, wenn sie der low risk- oder intermediate risk-Gruppe angehörten. Zu diesen zählten 83,9% der Patientinnen in der ShortHER-Studienpopulation sowie die Mehrheit der Patienten, die in der täglichen Praxis behandelt werden. Da die Studie keine Nicht-Unterlegenheit der Kurzzeit-Behandlung zeigen konnte, bleibt eine adjuvante Therapie mit Trastuzumab über ein Jahr Standard. Diese Ergebnisse sind jedoch beruhigend, wenn beispielsweise ein beschränkter Zugang zu Trastuzumab besteht, oder wenn Patientinnen ihre Trastuzumab-Behandlung aufgrund eines Abfalls der LVEF vorzeitig abbrechen müssen.

Da dank Früherkennung und Behandlung in den meisten europäischen Ländern mehr als 70% der Frauen mit Brustkrebs mind. 10 Jahre nach der Diagnose überleben (1), ist die Lebensqualität nach der Krebserkrankung zu einem wichtigen Aspekt der „Patientenreise“ geworden – ein Aspekt, der mit den derzeitigen Standards der Nachsorge vermutlich unzureichend berücksichtigt wird. Eine Studie, die auf dem ESMO Breast Cancer 2021 Virtual Congress vorgestellt wurde, hat gezeigt, dass sich die Überlebenden von Brustkrebs hinsichtlich der Belastung durch Symptome, die sie nach dem Ende der Behandlung erleben, stark unterscheiden. SIe zeigt den ungedeckten Bedarf an maßgeschneiderten Ansätzen für die Nachsorge auf (2).

Die Europäische Kommission hat eine bedingte Marktzulassung für Dostarlimab (Jemperli^®) erteilt. Dostarlimab ist ein monoklonaler anti-programmed cell death protein-1 (PD-1)-Antikörper zur Behandlung von Patientinnen mit rezidivierendem/fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (EC) mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einer Platin-basierten Chemotherapie fortschreitet (1). Damit ist Dostarlimab die erste und einzige zugelassene Immuntherapie zur Behandlung des rezidivierenden/fortgeschrittenen dMMR/MSI-H Endometriumkarzinoms in Europa.

Die Krebsdiagnostik steht vor immensen Herausforderungen. Vor dem Hintergrund der weltweit stark steigenden Zahl von Krebserkrankungen muss die Pathologie bei gleichbleibenden oder sogar abnehmenden Kapazitäten immer mehr Diagnosen erstellen. Die Digitalisierung der Krebsdiagnostik spielt in dieser Frage eine entscheidende Rolle. Sie kann in einer Reihe von Vereinfachungen und Verbesserungen enorme Vorteile für die onkologische Therapie bieten: Mit der Digitalisierung werden eine effizientere Logistik in der Fallverteilung und der Einsatz von Telemedizin möglich. Nicht zuletzt die SARS-CoV-2-Pandemie hat gezeigt, was hierfür nicht nur möglich, sondern notwendig ist. Der noch größere Nutzen der digitalen Pathologie liegt aber in der diagnostischen Unterstützung des menschlichen Experten durch den Computer. Methoden der Künstlichen Intelligenz (KI) und insbesondere des Maschinellen Lernens (ML) haben das Potenzial, Experten in der onkologischen Diagnostik nicht nur erheblich zu unterstützen, sondern auf dem Weg zur Präzisionsmedizin ein entscheidendes Werkzeug zu sein.

Bei der Behandlung sowohl des frühen als auch des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms (BC) rücken neben der konventionellen Hormon- und Chemotherapie zunehmend zielgerichtete, individualisierte Therapiekonzepte in den Blickpunkt. Letztere orientieren sich neben den immunhistochemischen Eigenschaften (z.B. HER2, PD-L1) insbesondere an der molekulargenetischen Charakterisierung (z.B. BRCA1/2, PIK3CA) des Tumors (1-3). Dabei zählt PIK3CA mit einem Anteil von 20-35% aller Brustkrebsfälle zu den am häufigsten mutierten Genen (Tab. 1).

In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die Tamoxifen-Therapie trotz folgenschwerer Nebenwirkungen für Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Mammakarzinom von Vorteil ist. Nach Abschluss der 5-jährigen Therapie stellt sich die Frage, ob die belastende Behandlung weitere 5 Jahre fortgesetzt werden soll, um die rezidivfreie Zeit verlängern zu können. Für die individuelle Frau bleibt dabei jedoch unklar, ob sie von einer erweiterten endokrinen Therapie profitieren wird: Sowohl Patientinnen als auch Leistungserbringer beklagen zu Recht, dass weder eine regelmäßige Bestimmung von Tumormarkern noch eine Bildgebung zur Früherkennung eines Rückfalls während der Nachsorge empfohlen wird. Um rechtzeitig einen Einblick in die Metastasen- oder Rezidivbildung zu erhalten, ist die Überwachung zirkulierender Tumorzellen mit der maintrac^®-Methode besonders geeignet, um diese diagnostische Lücke zu schließen.

Bei einem virtuellen Fachpresse-Workshop zum Thema Supportivtherapie standen u.a. die Knochengesundheit und das Diarrhoe-Management von onkologischen Patienten im Mittelpunkt. Dabei legte Prof. Dr. Florian Schütz, Speyer, den Fokus auf die Knochenprotektion beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom. Prof. Dr. Joachim Drevs, Sickte, beklagte, dass über Diarrhoen selten gesprochen werde, obwohl sie häufig sogar therapielimitierend seien.

Auf der St. Gallen International Breast Cancer Conference 2021 wurden u.a. die Fortschritte in der Entwicklung von Antikörper-Drug-Konjugaten (ADC) am Beispiel von Trastuzumab deruxtecan (T-DXd, Enhertu^®) berichtet. Die positiven Ergebnisse der DESTINY-Breast01-Studie (1) waren mit ursächlich für die Empfehlung von T-DXd bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasierten Brustkrebs (HER2+ mBC) nach Progress unter Trastuzumab (+ Pertuzumab) und T-DM1 in den neuen „Advanced Breast Cancer“ (ABC)-Guidelines (2).

Cemiplimab ist die erste Immuntherapie, für die bei Patientinnen mit Zervixkarzinom eine Verbesserung des Gesamtüberlebens nachgewiesen wurde: Im Vergleich zu einer Chemotherapie nahm das Sterberisiko um 31% ab. Die Studie schloss Patientinnen mit fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs unabhängig vom PD-L1-Status ein. Dies ist die vierte Krebsart, bei der zulassungsrelevante positive Daten für Cemiplimab vorliegen; die Einreichung von Zulassungsanträgen ist 2021 geplant.

In den vergangenen Jahren wurde durch die exakte histopathologische Klassifizierung und die Etablierung der genetischen Signaturen nach C. Perou im Jahr 2000 ein Wandel in den therapeutischen Entscheidungen beim Mammakarzinom erreicht. Ziel der modernen Behandlung des Mammakarzinoms ist weiterhin, eine genaue Analyse des Tumors mit verschiedenen Parametern zu etablieren, um geeignete Empfehlungen aussprechen zu können, die sich in der adjuvanten Situation an dem individuellen Rückfallrisiko der Patientin orientieren. Idealerweise sollten zertifizierte Brustkrebszentren der primäre Anlaufpunkt für erkrankte Patientinnen sein, da hier umfassende Diagnostik- und Therapiekonzepte sowie individuelle Strategien unter Einschluss aller Fachdisziplinen in interdisziplinären Tumorboards angeboten werden. Prof. Dr. Christian Jackisch, Offenbach, erläutert u.a. die Bedeutung von interdisziplinären Tumorboards in Brustkrebszentren sowie die onkologische Nachsorgeleistung nach einer Brustkrebstherapie, die den individuellen Bedürfnissen angepasst werden muss und auch die psychosozialen und beruflich-rehabilitativen Aspekte berücksichtigen sollte.

In der metastasierten Situation des Mammakarzinoms rücken neben der klassischen Chemotherapie die zielgerichteten Therapien mehr und mehr in den Vordergrund. Die personalisierte Therapie hat die Herangehensweise bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen in den vergangenen Jahren grundlegend verändert und die Lebenserwartung vieler Patientinnen deutlich verbessert. Prof. Dr. Sherko Kümmel, Essen, zeigt die Chancen und die Ziele auf, die sich durch die personalisierte Therapie ergeben.