Magenkarzinom | Beiträge ab Seite 3

Die Phase-III-Studie LEAP-015 vergleicht Lenvatinib + Pembrolizumab + Chemotherapie mit der Standard-Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem/metastasiertem gastroösophagealen Adenokarzinom, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Lenvatinib + Pembrolizumab. Die ko-primären Endpunkte sind OS und PFS.

Die International Agency for Research on Cancer schätzt die Zahl der Krebsneuerkrankungen für das Jahr 2020 auf weltweit rund 19,3 Millionen. Die Zahl der Krebstodesfälle belief sich im gleichen Jahr auf knapp 10 Millionen – Tendenz steigend. Laut Prognose könnte sich die Zahl der Krebsneuerkrankungen bis zum Jahr 2040 auf rund 30,2 Millionen erhöhen.

Krebs ist, hinter Krankheiten des Kreislaufsystems, die zweithäufigste Todesursache in Deutschland. Wer welchen Krebs bekommt ist auch eine Frage des Geschlechts, wie die Grafik von Statista zeigt.

Bei LEAP-015 handelt es sich um eine randomisierte globale open-label Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Lenvatinib (E7080/MK-7902) + Pembrolizumab (MK-3475) + Chemotherapie im Vergleich zur Standardtherapie als Erstlinienintervention bei Patient:innen mit fortgeschrittenem/metastasiertem gastroösophagealen Adenokarzinom.

Die Europäische Kommission hat Nivolumab in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten Kombinationschemotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-negativen, fortgeschrittenen oder metastasierten Adenokarzinomen des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) oder der Speiseröhre (EAC) zugelassen, deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (Combined Positive Score, CPS) ≥ 5 exprimieren.  

Das hereditäre diffuse Magenkarzinom (hereditary diffuse gastric cancer, HDGC) hat zuletzt aufgrund der optimierten genetischen Diagnostik des CDH1-Gens und der seltenen Mutation im CTNNA-Gen zunehmend Interesse gefunden. Histologisch zeichnet sich das HDGC durch ein multifokales Wachstum und Siegelringzellen aus. Bei ­genetischem Nachweis einer pathogenen CDH1-Mutation wird die prophylaktische Gastrektomie, alternativ zunehmend die Überwachung mittels mindestens jährlicher Gastroskopien in Expertenzentren empfohlen. Zur ­Vorsorge des ebenfalls gehäuft auftretenden lobulären Mammakarzinoms werden jährliche Magnetresonanztomografien (MRT) der Mamma ab dem 30. Lebensjahr empfohlen. In einer Expert:innen-Konsensuskonferenz 2020 (Inter­national Gastric Cancer Linkage Consortium, IGCLC) wurden erstmalig neue klinische Gruppen definiert und für diese auch spezifische Empfehlungen ausgesprochen: Eine Gruppe, die zwar eine Mutation im CDH1-Gen aufweist, jedoch klinisch lediglich mit einem lobulären Mammakarzinom auffällt (hereditäry lobular breast cancer, HLBC) ­sowie die Gruppe, die klinisch die familiären HDGC-Kriterien erfüllt, jedoch keine Mutation aufweist (hereditary diffuse ­gastric cancer like, HDGC-like). Daneben wurden die Screening-Kriterien zur humangenetischen Beratung deutlich erweitert – Anlass genug, diese Kriterien und das Krankheitsbild kondensiert darzustellen.

Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs (ÖGÜ) und Magens ähneln sich stark auf histologischer und molekularer Ebene. Während bis vor kurzem in der Diagnostik nur der human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) als Biomarker für eine zielgerichtete ­Therapie relevant war, spielen in aktuellen Studien weitere Biomarker eine Rolle. Hier ist programmed death-ligand 1 (PD-L1) in Bezug auf eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren (CI) von großem Interesse, aber auch die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und die Präsenz von Epstein-Barr-Viren (EBV) sind Faktoren, die das Ansprechen auf eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie vorhersagen können. Auch die Tumormutationslast (TMB) wird in diesem Kontext immer wieder als potenzieller Marker diskutiert. Für eine verlässliche Diagnostik sollten multiple (mind. 4-5) tumortragende Biopsien vorliegen, um die Heterogenität der Magen- und ÖGÜ-Karzinome abzubilden.

Etwa 30% der Tumoren am gastroösophagealen Übergang und 15-20% der klassischen Magenkarzinome seien HER2-positiv, sagte Prof. Dr. Sylvie Lorenzen, München. Aber auch weitere Biomarker beeinflussen inzwischen die Therapiewahl bzw. -Effektivität.

Im Vergleich zu den supportiven Maßnahmen (best supportive care, BSC) konnte beim metastasierten Magenkarzinom oder Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs (ÖGÜ) durch die systemische Chemotherapie nicht nur eine statistisch signifikante Verbesserung der Überlebenszeit (HR=0,39; 95%-KI: 0,28-0,52) (1-4), sondern auch ein längerer Erhalt der Lebensqualität (5), eine bessere Symptomkontrolle und eine Verbesserung des Allgemeinzustands erreicht werden (5-7). Bei Patient:innen mit deutlich reduziertem Allgemeinzustand (ECOG-Performance-Status (PS) 3) ist der Nutzen einer systemischen Chemotherapie nicht belegt (8). Das mittlere Erkrankungsalter für das Magenkarzinom in Deutschland liegt gegenwärtig bei 70 Jahren für Männer und bei 75 Jahren für Frauen (9). Im Gegensatz dazu beträgt das mediane Alter der in die meisten klinischen Studien eingeschlossenen Patient:innen zwischen 55 und 65 Jahren. Gemäß aktueller S3-Leitlinie (10) soll Patient:innen in gutem Allgemeinzustand (ECOG-PS 0-1) eine systemische Chemotherapie angeboten werden. Therapieziel ist die Verbesserung des Überlebens und der Erhalt der Lebensqualität. Ein erhöhtes Alter stellt keine Kontraindikation dar.

Die MATTERHORN-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische, global durchgeführte Phase-III-Studie. Beurteilt werden sollen die Wirksamkeit und Sicherheit von neoadjuvant-adjuvantem FLOT +/- Durvalumab gefolgt von einer zusätzlichen adjuvanten Durvalumab-Monoerhaltungstherapie.

Mit dem Checkpoint-Inhibitor Nivolumab konnte ein Durchbruch in der Immuntherapie ösophagogastraler Karzinome erzielt werden. Patienten mit Ösophaguskarzinom sollten in der neoadjuvanten Situation ebenso Nivolumab erhalten wie – nach Zulassung – Patienten mit fortgeschrittenen Adenokarzinomen des Magens, gastroösophagealen Übergangs und des Ösophagus als Erstlinientherapie in Kombination mit mFOLFOX.

In diesem Teil unserer Serie kommentiert Prof. Dr. Markus Möhler, Leiter der gastrointestinalen Onkologie am Universitären Centrum für Tumorerkrankungen (UCT)/Universitätsmedizin Mainz, die PETRARCA- und die RAMIRIS-Studie zur Therapie des Magenkarzinoms.

Im nächsten Teil unserer Serie kommentiert Prof. Dr. Markus Möhler, ­Leiter der gastrointestinalen Onkologie am Universitären Centrum für Tumor­erkrankungen (UCT)/Universitätsmedizin Mainz, aktuelle Studien zur Therapie des Magenkarzinoms.

Auf der virtuellen Jahrestagung 2020 der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO) war die Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms ein wichtiges Thema, denn diese Patienten haben per se eine schlechte Prognose. Mit Ramucirumab (Cyramza^®) (1), einem Antikörper gegen den Rezeptor 2 des Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF), hat sich ein neuer Standard für die Zweitlinientherapie etabliert, der diesen Patienten eine Chance auf ein verbessertes Überleben geben kann. Im Rahmen eines Symposiums gab Prof. Dr. med. Stefan Kasper-Virchow, Ärztlicher Koordinator des Westdeutschen Magen- und Darmzentrums (WMDZ) in Essen, einen Überblick.

Zwei Beiträge bei einem wissenschaftlichen Symposium auf der virtuellen DGHO-Jahrestagung 2020 zum Magenkarzinom zeigten auf, dass die molekulare Stratifizierung der Tumoren zu besseren Therapieerfolgen führt, und zwar sowohl in der kurativen Situation als auch bei lokal fortgeschrittener bzw. metastasierter Erkrankung. Interdisziplinäre Therapiekonzepte im kurativen Setting wurden von Prof. Sylvie Lorenzen, München, vorgestellt.