Hämatologie | Beiträge ab Seite 14

Die CAR-T-Zell-Therapie mit Axicabtagen ciloleucel (Axi-cel) ist beim rezidivierten/refraktären (RR) großzelligen B-Zell-Lymphom (LBCL) ab der 2. Behandlungslinie zugelassen. Wie Prof. Claire Roddie, London, UK, und Prof. Jason Westin, Houston, TX, USA, im Rahmen der EHA-Jahrestagung 2024 ausführten, könnten CAR-T-Zellen wie Axi-cel auch in der Erstlinie als kurative Therapieoption von großem Nutzen sein – gerade für Patient:innen mit Hochrisiko-Erkrankung.

Die hochwirksame Faktor-VIII-Ersatztherapie Efanesoctocog alfa wurde zur Behandlung und Vorbeugung von Blutungen sowie zum perioperativen Management bei Hämophilie A für Patient:innen jeden Alters und jeden Schweregrads von der Europäische Kommission zugelassen. Die Patient:innen konnten mit einer Prophylaxe (einmal wöchentlich) über einen erheblichen Teil der Woche normalisierte bis nahezu normale Faktor-VIII-Aktivitätswerte von über 40% mit Talspiegeln von 15% vor der nächsten Dosis erreichen. Dies führte zu einem deutlich verbesserten Blutungsschutz im Vergleich zur vorherigen Faktor-VIII-Prophylaxe.

Für Erkrankte mit rezidiviertem/refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) ist die gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zell-Therapie der Therapiestandard. Seit Ende 2022 ist auch das gegen CD19 gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Loncastuximab tesirin (Lonca) in dieser Indikation nach 2 oder mehr systemischen Therapielinien zugelassen. Real-world-Daten, die beim 50. Jahreskongress der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) in Glasgow, Schottland, UK, vorgestellt wurden, legen nun nahe, dass die Ansprechraten auf Lonca im klinischen Alltag auch dann hoch sind, wenn das ADC im Dritt- oder Viertliniensetting nach Versagen einer CAR-T-Zellen eingesetzt wird (1). Umgekehrt scheint Lonca im Vorfeld die Wirksamkeit von anschließend verabreichten CAR-T-Zellen nicht zu beeinträchtigen (2).

Die CAR-T-Zell-Therapie mit Brexucabtagen-Autoleucel (Brexu-cel) ist eine effektive Behandlung für Erkrankte mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom (r/r MCL), die mindestens 2 systemische Therapien einschließlich eines Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors (BTKi) erhalten haben – mit einem besser handhabbaren Sicherheitsprofil im Vergleich zur allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT). Nun wurden beide Verfahren in einer Propensity-score-Analyse erstmals direkt verglichen – mit Vorteilen für die CAR-T-Zellen.

Die Haarzellleukämie (HZL) ist eine seltene Erkrankung des lymphatischen Systems. Bei frühzeitiger Diagnose und leitliniengerechter Therapie auf der Basis von Purin-Analoga haben Patient:innen eine normale Lebenserwartung. Kritisch diskutiert werden derzeit die Intensivierung der Therapie mit Anti-CD20-Antikörpern, der Ersatz der Chemotherapie durch BRAF-Inhibitoren, die Therapieoptionen nach mehrfachem Rezidiv, die optimale supportive Therapie, das Monitoring sowie die Klassifikation der HZL-Variante. Da die HZL eine chronische Erkrankung ist, müssen Patient:innen lernen, diese Leukämie in ihr Leben zu integrieren. Offener Zugang zu Informationen inklusive Zweitmeinung und Unterstützung durch andere Patient:innen in der Selbsthilfe erleichtern den Umgang mit der Erkrankung.

60% der Erkrankten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) werden durch eine Erstlinien(1L)-Chemoimmuntherapie mit R-CHOP geheilt, die übrigen Betroffenen könnten potenziell von einer kurativ intendierten CAR-T-Zell-Therapie im Zweitliniensetting, etwa mit Axicabtagen ciloleucel (Axi-cel) profitieren. Allerdings erhält nur ein Drittel der Betroffenen tatsächlich die möglicherweise lebensrettende CAR-T-Zell-Behandlung. Im Rahmen des EHA 2024 diskutierten Expert:innen, wie der Zugang von Erkrankten mit hohem Rückfallrisiko zur CAR-T-Zell-Therapie verbessert und der gesamte Prozess beschleunigt werden kann.

Nachtschattengewächse produzieren Steroide, unter anderem die sogenannten Withanolide. Forschende haben nun eine künstliche Variante dieser Withanolide identifiziert, das Orpinolid, das hochspezifisch gegen Leukämiezellen wirkt. Mit Hilfe modernster chemischer und genetischer Hochdurchsatzanalysen gelang dem Team auch, den Wirkmechanismus aufzuklären: Das Molekül stört den Cholesterin-Stoffwechsel der Tumorzellen. Die Ergebnisse der Studie wurden in der Fachzeitschrift Nature Chemical Biology publiziert (1).

Patient:innen mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) erwarten heute von einem Medikament, nicht nur dass es den Hämoglobin (Hb)-Wert normalisiert, die Retikulozyten-Zahl verringert sowie das Laktatdehydrogenase (LDH)-Level abschwächt, sondern auch, dass es die Fatigue verbessert, so PD Dr. Jens Panse, Aachen, anlässlich des EHA 2024 in Madrid.

In der Phase-II-Studie EVI-2, in der eine Vitamin C-Supplementierung bei Patient:innen mit Myelodysplastischen Neoplasien (MDS) bzw. klonalen Zytopenie unklarer Herkunft (CCUS) untersucht wurde, war der primärer Endpunkt (Variant-Allelfrequenz) nicht signifikant und möglicherweise nicht geeignet, jedoch verbesserte sich das Gesamtüberleben (OS) signifikant gegenüber Placebo. Die Ergebnisse präsentierte Stine U. Mikkelsen von der Universität Kopenhagen als Late Breaking Abstract auf dem EHA 2024 (1).

Das Hodgkin-Lymphom ist auch in fortgeschrittenen Stadien meist heilbar, aber die dafür angewendeten Therapien sind sehr aggressiv mit oft lang anhaltenden Nebenwirkungen. Die Deutsche Hodgkin-Studiengruppe (GHSG) präsentierte bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) in Madrid ein neues Regime, das verträglicher und dazu auch noch wirksamer ist als die herkömmlichen Therapien.

Seit November 2023 ist der FLT3-Inhibitor Quizartinib zur Therapie von Patient:innen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) verfügbar, die FLT3-ITD-positiv sind. In der Zulassungsstudie QuANTUM-First hatte Quizartinib in Kombination mit der Standard-Cytarabin- und Anthrazyklin-Induktion, der Standard-Cytarabin-Konsolidierung (die eine allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) beinhalten konnte) und der Fortsetzung als Monotherapie nach der Konsolidierung das Gesamtüberleben (OS) der Erkrankten gegenüber der Standardtherapie plus Placebo signifikant verbessert (1). Dabei hatte der Tyrosinkinase-Inhibitor keinen negativen Einfluss auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL), wie auf dem Kongress der European Hematology Association (EHA) 2024 vorgestellte Patient Reported Outcomes (PRO) nun zeigten (2).

Exagamglogen autotemcel (Exa-cel) ist die erste auf der CRISPR/Cas9-Technologie basierende humanmedizinische Gentherapie. Während der EHA-Tagung 2024 wurde eine Studie vorgestellt, in der die längerfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Patient:innen mit Sichelzellanämie (SCD) untersucht wurde, die mit dem Arzneimittel behandelt worden waren – mit vielverprechenden Ergebnissen (1). 

Dasatinib (DA) erzielt bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) eine gute Remissionsrate, jedoch kommt es in 10-30% der Fälle bei den Patient:innen zu einem Pleuraerguss (1, 2). Bei einer Unterbrechung der DA-Behandlung über das Wochenende (5+2) war gegenüber der standard of care (SOC) (7x) die Wirksamkeit nach 24 Monaten nicht unterlegen, zudem war die Pleura- und Herzergussrate in der Erstlinienbehandlung geringer. Prof. Dr. Paul La Rosée, Villingen, präsentierte die finalen Ergebnisse der Phase-III-Studie DasaHIT im Rahmen der EHA-Tagung (1).

Die Addition des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) Belantamab-Mafodotin (Belamaf) zu Pomalidomid und Dexamethason (BPd) verbesserte bei Erkrankten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (RRMM) gegenüber dem derzeitigen Standard Bortezomib + Pd (PVd) das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant und klinisch relevant. Das Risiko für Progression oder Tod wurde unter der neuen Kombination im Vergleich zum Therapiestandard fast halbiert (HR=0,52). Das zeigen die Interimsdaten der noch laufenden Phase-III-Studie DREAMM-8, die Prof. Dr. Meletios Dimopoulos, Athen, Griechenland, im Rahmen des Jahreskongresses der European Hematology Association (EHA) 2024 präsentierte (1). Die Daten werden möglicherweise in absehbarer Zeit den Therapiestandard verändern.

Aggressive Erstlinientherapien für Mantelzell-Lymphome (MCL) können zu einem dauerhaften Ansprechen und einem verlängerten progressionsfreien Überleben (PFS) führen. Fraglich war bislang der Zusatz eines Bruton-Tyrosinkinasehemmers (BTKi) zu einer Chemo-/Immuntherapie in der Erstlinientherapie bei älteren Patient:innen im Hinblick auf das Gesamtüberleben. Dem widmete sich die Studie ECHO, die während der EHA-Tagung 2024 vorgestellt wurde.

Bei Erkrankten mit der X-chromosomal-rezessiv vererbten Erkrankung Hämophilie A (HA) und Hämophilie B (HB) ist die Blutgerinnung durch Fehlen der Gerinnungsfaktoren VIII (FVIII) bzw. IX (FIX) gestört, sodass es zu wiederholten Blutungsepisoden kommt. Goldstandard der Hämophilie-Therapie ist die regelmäßige, blutungsverhütende Dauerbehandlung (Prophylaxe) mit der Infusion von plasmatisch oder rekombinant hergestellten Faktorpräparaten. Nun zeigen aktuelle Daten einer Phase-III-Studie (1) und einer daran anschließenden offenen Extensionsstudie (2), dass mit dem Antikörper Marstacimab, das Blutungsrisiko bei Erkrankten mit schwerer HA und HB, die keine Hemmkörper gegen FVIII und FIX gebildet haben, deutlich und anhaltend reduziert werden kann – dabei muss der Antikörper nur 1x wöchentlich subkutan appliziert werden. Dr. Shamzah Kazani, Cambridge, MA, USA, stellte die Ergebnisse der Extensionsphase bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2024 vor (2).

Thalassämien sind vererbte Hämoglobinopathien, bei denen die Produktion des normalen Hämoglobins aufgrund einer reduzierten oder fehlenden Globinkettensynthese gestört ist. Gemeinsam ist diesen Erkrankungen Zellschäden-verursachender oxidativer Stress, der aufgrund einer verminderten ATP-Produktion in den erythroiden Vorläuferzellen nicht wirksam bekämpft werden kann. Ein neuer Ansatz besteht darin, die Pathogenese der Erkrankung zu modulieren, indem die ATP-Produktion durch Mitapivat, einen Aktivator der Pyruvatkinase, angekurbelt wird. Ein erfolgreicher Ansatz, wie die voraussichtlich praxisverändernden Daten der Phase-III-Studie ENERGIZE zeigen, die Prof. Dr. Ali Taher, Beirut, Libanon, bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2024 präsentierte (1).

Die akute Promyelozyten-Leukämie (APL) ist die akute Leukämie mit den mit Abstand höchsten Heilungsraten – bei Patient:innen mit niedrigem oder intermediärem Risiko sogar ohne Chemotherapie. Die Kombination aus All-trans-Retinsäure (ATRA) und Arsentrioxid (ATO) stellt hier mittlerweile den akzeptierten Erstlinienstandard dar. Sie wurde nun auch erstmals bei Patient:innen mit hohem Risiko randomisiert gegen den bisherigen Standard aus ATRA und einer Idarubicin-Chemotherapie (AIDA) getestet. Die Ergebnisse dieser APOLLO-Studie konnte Uwe Platzbecker, Leipzig, in der Plenarsitzung der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) in Madrid vorstellen (1).