Neuroendokrine Tumoren

Neuroendokrine Tumoren entwickeln sich aus hormonproduzierenden Zellen

Neuroendokrine Tumoren (NET) sind eine heterogene Gruppe von Neoplasien, die sich aus neuroendokrinen Zellen entwickeln. Diese Zellen befinden sich in verschiedenen Organen des Körpers, einschließlich des Gastrointestinaltrakts, der Bauchspeicheldrüse und der Lunge. NET können Hormone und andere aktive Substanzen produzieren, was zu einer Vielzahl klinischer Symptome führt. Die Unterscheidung zwischen gut differenzierten und schlecht differenzierten Tumoren ist entscheidend für die Prognose und das therapeutische Vorgehen (1).

Wie hoch ist die weltweite Inzidenz von neuroendokrinen Tumoren?

Die Inzidenz von NET variiert weltweit, ist jedoch in den letzten Jahrzehnten stetig gestiegen. Diese Zunahme wird teilweise auf verbesserte diagnostische Verfahren wie Endoskopie und hochauflösende Bildgebung zurückgeführt. NET treten häufiger bei Personen über 50 Jahren auf, wobei Männer und Frauen gleichermaßen betroffen sind. Besondere Häufungen wurden bei Patient:innen mit bestimmten genetischen Syndromen beobachtet, was auf eine genetische Prädisposition hinweist (1).

Die Ursachen für neuroendokrine Tumoren sind vielfältig

Die Ursachen von NET sind vielfältig und beinhalten genetische, hormonelle und möglicherweise umweltbedingte Faktoren:

• Genetische Prädisposition: Patient:innen mit genetischen Syndromen wie MEN1, VHL, NF1 und familiären Karzinoid-Syndromen haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von NET. Diese genetischen Veränderungen führen zu Mutationen in Tumorsuppressorgenen, die normalerweise das Zellwachstum kontrollieren (2)
• Umweltfaktoren: Während spezifische Umweltfaktoren nicht abschließend identifiziert wurden, gibt es Hinweise darauf, dass Lebensstilfaktoren wie Rauchen und bestimmte Ernährungsweisen das Risiko erhöhen könnten (3).
• Hormonelle Einflüsse: NET können in Geweben entstehen, die hormonell aktiv sind, was auf eine mögliche Rolle hormoneller Stimulation bei der Tumorentstehung hinweist (3).

Genetische und epigenetische Veränderungen bei neuroendokrinen Tumoren

Die Entwicklung von NET ist ein mehrstufiger Prozess, der durch genetische und epigenetische Veränderungen geprägt ist. Besonders häufig sind Mutationen im MEN1-Gen, das für das Protein Menin kodiert, welches Funktionen in der DNA-Reparatur und Zellzyklusregulation ausübt. Weitere wichtige genetische Veränderungen betreffen die Gene DAXX und ATRX, die an der Chromatin-Remodellierung beteiligt sind. Diese Mutationen führen zu epigenetischen Modifikationen, die das Tumorwachstum fördern.

Bei gut differenzierten NETs sind diese Mutationen häufig, während schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome (NEC) oft durch andere genetische Instabilitäten und eine aggressive Progression gekennzeichnet sind. Diese Unterschiede spiegeln sich auch in der klinischen Behandlung wider, da gut differenzierte NETs tendenziell eine bessere Prognose haben (1).

Wie werden neuroendokrine Tumoren klassifiziert?

NET werden nach ihrem Differenzierungsgrad und ihrer Proliferationsrate klassifiziert. Die WHO-Klassifikation unterteilt sie in:

• Gut differenzierte NET (G1, G2, G3): Diese Tumoren haben eine niedrige bis moderate Proliferationsrate und oft eine bessere Prognose. Sie sind durch Mutationen in Genen wie MEN1, DAXX und ATRX charakterisiert (3).
• Schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome (NEC): Diese Tumoren haben eine hohe Proliferationsrate und sind aggressiver. Sie weisen häufig genetische Instabilitäten auf, die zu einer schnellen Tumorprogression führen (3).

Unterschiedliche Symptomatik bei neuroendokrinen Tumoren

Die Symptomatik von NET ist unterschiedlich und hängt stark von der Lokalisation des Tumors sowie seiner Fähigkeit zur Hormonproduktion ab:

• Gastrointestinale Symptome:
  • Durchfall, häufig bedingt durch hormonell aktive Tumoren im Darmbereich
  • Bauchschmerzen und -krämpfe, oft unspezifisch und intermittierend
  • Übelkeit und Erbrechen, möglicherweise aufgrund einer Obstruktion durch den Tumor
• Hormonelle Symptome:
  • Karzinoid-Syndrom: Eine durch Serotonin verursachte Symptomatik, die Flush (plötzliche Hautrötung), Durchfall und bronchospastische Symptome umfasst
  • Hypoglykämie: Bei Insulinomen, durch übermäßige Insulinproduktion verursacht
  • Blutdruckschwankungen: Vor allem bei Phäochromozytomen, die Katecholamine produzieren
• Allgemeinsymptome:
  • Chronische Müdigkeit, die oft durch hormonelle Dysregulationen oder die Tumorlast bedingt ist.
  • Gewichtsverlust, häufiges Zeichen einer fortgeschrittenen Erkrankung.
  • Appetitlosigkeit und allgemeine Schwäche (1, 3).

Diagnostik von neuroendokrinen Tumoren: Bildgebung, Histopathologie, Biomarker

Die Diagnostik von NET umfasst eine Reihe von bildgebenden und labortechnischen Untersuchungen:

• Bildgebung:
  • CT und MRT: Standardverfahren zur Beurteilung der Tumorlokalisation und des Staging.
  • PET-Scan: Besonders effektiv bei der Identifikation von Metastasen und der Beurteilung des Tumorstoffwechsels, oft in Verbindung mit radioaktiv markierten Somatostatinanaloga.
  • Endoskopische Untersuchungen: EUS (Endosonographie) bei Verdacht auf pankreatische NET oder obere gastrointestinale NET.
• Histopathologie:
  • Biopsie: Die histologische Untersuchung mit Immunhistochemie (z.B. für Chromogranin A und Synaptophysin) ist entscheidend für die Diagnose und Klassifikation.
  • Ki-67-Index: Ein Marker zur Bestimmung der Proliferationsrate und damit der Aggressivität des Tumors.
• Biomarker:
  • Bluttests: Messung von Chromogranin A als genereller Marker für NET. Erhöhte Werte können auf die Präsenz eines NET hinweisen.
  • Urintests: Bestimmung von 5-HIAA (5-Hydroxyindolessigsäure), einem Abbauprodukt von Serotonin, das bei Karzinoid-Syndrom erhöht ist (3).

Welche Behandlungsoptionen gibt es für neuroendokrine Tumoren?

Die Therapie von NET variiert je nach Tumortyp, Lokalisation und Stadium. Zu den Hauptbehandlungsoptionen gehören:

Chirurgische Resektion:

Die vollständige Entfernung des Tumors bleibt die bevorzugte Behandlungsmethode, besonders bei lokalisierten Tumoren. Eine vollständige Resektion kann kurativ sein, während bei metastasierten Erkrankungen eine Debulking-Operation (Reduktion der Tumormasse) zur Linderung der Symptome beitragen kann.

Medikamentöse Behandlung:

• Somatostatinanaloga: Diese Medikamente (z.B. Octreotid, Lanreotid) hemmen die Sekretion von Hormonen und verlangsamen das Tumorwachstum.
• Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT): Eine zielgerichtete Therapie, die radioaktive Isotope verwendet, um Tumorzellen zu zerstören.
• Zielgerichtete Therapie: Inhibitoren wie Everolimus und Sunitinib zielen auf spezifische Signalwege, die für das Tumorwachstum entscheidend sind.
• Chemotherapie: Bei aggressiven, schlecht differenzierten NEC ist eine systemische Chemotherapie erforderlich. Die Kombination von Cisplatin und Etoposid ist oft Standard, wobei andere Kombinationen in bestimmten Fällen zum Einsatz kommen (1).

Regelmäßige Bildgebung sowie Labortests zur Nachsorge bei neuroendokrinen Tumoren

Nach der Primärbehandlung ist eine strukturierte Nachsorge essenziell, um Rezidive frühzeitig zu erkennen und Komplikationen zu verhindern:

• Regelmäßige Bildgebungsuntersuchungen: Zur Überwachung der Tumoraktivität und frühzeitigen Erkennung von Metastasen.
• Labortests: Kontinuierliche Überwachung von Biomarkern wie Chromogranin A und 5-HIAA, um mögliche Krankheitsaktivitäten zu erkennen (1, 3).

Quelle:

Redaktion JOURNAL ONKO

Literatur:(1) Sultana et al. (2023):  A Comprehensive Review on Neuroendocrine Neoplasms: Presentation, Pathophysiology and Management. Journal of Clinical Medicine, DOI: https://doi.org/10.3390/jcm12155138
(2) Andersen et al. (2024): Well-differentiated G1 and G2 pancreatic neuroendocrine tumors: a meta-analysis of published expanded DNA sequencing data. Frontiers in Endocrinology, DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1351624
(3) S2k-Leitlinie Neuroendokrine Tumore, Stand: 31.03.2018. Abrufbar unter: https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/021-026 (letzter Zugriff: 05.08.24)