Durvalumab | Beiträge ab Seite 2

Aktuelle Ergebnisse der Phase-III-Studie MATTERHORN zeigen, dass die perioperative Behandlung mit Durvalumab in Kombination mit dem FLOT-Regime (Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin und Docetaxel) das Risiko für Progression, Rezidiv oder Tod bei resezierbarem Magen- oder gastroösophagealem Übergangskarzinom im Vergleich zur alleinigen FLOT-Chemotherapie signifikant senkt.

Das POSEIDON-Regime, eine Kombination aus Durvalumab, Tremelimumab und Chemotherapie, zeigte eine hohe Wirksamkeit beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) – insbesondere bei nicht-plattenepithelialer Histologie. Es erwies sich in explorativen Analysen ebenso als wirksam in Subgruppen mit Mutationen in den Genen STK11, KEAP1 oder KRAS [1]. Dabei scheint die Gabe des CTLA-4-Inhibitors Tremelimumab, der zeitlich begrenzt gegeben wird, entscheidend zu sein, um Resistenzen gegenüber alleiniger PD-(L)1-Inhibiton, die bei diesen Mutationen beobachtet wurden, zu überwinden [2]. Die Identifikation dieser Patient:innen setzt eine umfassende Molekulardiagnostik noch vor Therapiebeginn voraus.

Das kleinzellige Lungenkarzinom (small cell lung cancer, SCLC) ist durch eine hohe Proliferationsrate und frühe Metastasierungsneigung gekennzeichnet. Trotz der initial hohen Sensitivität gegenüber einer Strahlen- und Chemotherapie kommt es häufig früh zu Resistenzen mit einer entsprechend eingeschränkten Prognose. Aktuell gewinnt die Entwicklung der Therapielandschaft beim SCLC an Dynamik. Nachdem die Einführung der Kombination aus Chemo- und Immuntherapie eine signifikante Verlängerung des Überlebens gegenüber der alleinigen Chemotherapie ermöglichte und bereits als Standard im fortgeschrittenen Stadium des SCLC gilt, zeichnet sich jetzt auch im Stadium Limited Disease (LD-SCLC) ein Standard ab: die konsolidierende Immuntherapie nach Platin-basierter Radiochemotherapie auf Basis der ADRIATIC-Studie.

Bei Patientinnen mit einem primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom, dass eine Mismatch-Reparatur-Profizienz (pMMR) aufweist, führt die Hinzunahme des Inhibitors der Poly-ADP-Ribosyl-Polymerase (PARP) Olaparib zu einer Erhaltungstherapie mit Durvalumab nach vorangegangener Standardchemotherapie plus Durvalumab zu besseren klinischen Ergebnissen gegenüber Chemotherapie.

Mit der Integration von Immuntherapien in intelligente Therapiekonzepte lässt sich auch in frühen Stadien die Prognose von Patient:innen mit einem Lungenkarzinom deutlich verbessern. Dies zeigen aktuelle Daten der Phase-III-Studien ADRIATIC und AEGAN. Durvalumab verlängerte beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) als konsolidierende Therapie nach einer Radiochemotherapie (RCT) das Überleben im Median um 20 Monate. Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) erhöhte sich mit dem PD-L1-Inhibitor im perioperativen Setting die Chance auf Heilung. Die Zulassungen wurden entsprechend erweitert.

Die Kombination aus Durvalumab und Tremelimumab bildet die erste duale immunonkologische Therapie bei Erwachsenen in der Erstlinie des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms (HCC) [1, 2]. Mittlerweile liegen für dieses als STRIDE* bezeichnete Therapieregime Ergebnisse aus explorativen Analysen vor [3-5]. Sie ergaben eine bisher in der Erstlinie noch nicht beschriebene, geschätzte 5-Jahres-Gesamtüberlebens (OS)-Rate von 19,6% [3]^#. Außerdem zeigten zwei explorative Analysen die Wirksamkeit auch bei Patient:innen mit Komorbiditäten und eingeschränkter Leberfunktion und bekräftigen damit die breite Einsetzbarkeit von STRIDE [3-5]. Diese breite Wirksamkeitsevidenz zu STRIDE wird zudem gestützt durch spannende Ergebnisse aus einer multizentrischen, retrospektiven Real-World-Studie [6].

Für Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom (EC) und einer Mismatch-Reparatur-Profizienz (pMMR) steht ein neues, innovatives Therapiekonzept in der Erstlinie zur Verfügung – die erste um einen Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitor (PARPi) erweiterte Immun-Chemotherapie [1, 2]. Durch die Addition von Olaparib zu Durvalumab in der Erhaltungstherapiephase können nunmehr auch pMMR-Patientinnen profitieren, die auf die alleinige Immun-Chemotherapie meist schlechter ansprechen als EC-Patientinnen mit einer Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) [3-6].

Die Europäische Kommission hat Durvalumab in Kombination mit Chemotherapie für die Behandlung von Erwachsenen mit resektablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zugelassen, die ein hohes Risiko für ein Rezidiv aufweisen und keine EGFR-Mutationen oder ALK-Rearrangements haben. Dieses perioperative Regime umfasst eine neoadjuvante Therapie mit Durvalumab plus Chemotherapie vor der Operation sowie eine adjuvante Monotherapie mit Durvalumab nach der Operation.

Eine Kombination aus Durvalumab und Bevacizumab mit transarterieller Chemoembolisation (TACE) zeigt vielversprechende Ergebnisse in der Behandlung des nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms (HCC). Die Phase-III-Studie EMERALD-1 konnte zeigen, dass diese Kombinationstherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) der Patient:innen signifikant verlängert.

Unter dem Stadium III des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) wird eine heterogene Gruppe von Patient:innen mit unterschiedlichen Tumorgrößen und Ausbreitungsgraden zusammengefasst (1, 2). Dabei haben insbesondere die weitere Unterteilung in die Stadien IIIA, IIIB und IIIC sowie das Ausmaß des Lymphknotenbefalls einen direkten Einfluss auf die Therapieentscheidung (3). Denn entsprechend dieser Parameter kommt entweder ein Therapieschema unter Einsatz einer Operation oder eine Radiochemotherapie (RCT) gefolgt von einer konsolidierenden Immuntherapie nach dem PACIFIC-Regime infrage (3-5).

Intra- und extrahepatische Gallengangskarzinome sowie Karzinome der Gallenblase werden als Cholangiokarzinome (CCA) bezeichnet. Der veraltete Begriff cholangiozelluläres Karzinom (CCC) sollte nicht weiterverwendet werden, da der ausschließliche cholangiozelluläre Ursprung nicht belegt ist. CCA sind nicht nur anatomisch, sondern auch auf molekularpathologischer Ebene sehr unterschiedlich und machen 1% aller bösartigen Tumordiagnosen in Deutschland aus, bei 5.130 Neuerkrankungen im Jahr 2020 (1). Bis 2017 lagen zur Systemtherapie nur 2 positive Phase-III-Studien mit Gemcitabin und Cisplatin in der Erstlinie vor (ABC-02 und BT-22). In den letzten Jahren wurden die Therapiestandards durch Hinzunahme immunonkologischer Antikörper (Durvalumab, Pembrolizumab) und zahlreichen inzwischen auch zugelassenen zielgerichteten Substanzen vor allem in der Zweitlinientherapie (Ivosidenib, Pemigatinib, Futibatinib) erweitert (2), die im Folgenden vorgestellt und bewertet werden.

Die TRITICC-3-CLEANDUCT-Studie ist eine Prüfarzt-initiierte (Prof. Dr. Christoph Roderburg, Universitätsklinikum Düsseldorf und Dr. Dirk Waldschmidt, Uniklinik Köln) offene, einarmige, multizentrische Phase-2a-Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit einer systemischen Behandlung mit Chemotherapie + Durvalumab in Kombination mit wiederholter Radiofrequenzablation (RFA) untersucht.

Das Endometriumkarzinom ist das häufigste genitale Karzinom der Frau und daher sehr relevant für Gynäko-Onkolog:innen in der Praxis. In frühen Stadien ist das Endometriumkarzinom mit einer guten Prognose bei Durchführung der Standardtherapie verbunden. Es kann jedoch auch zu Rezidiven kommen, und hier waren die Therapieoptionen bis vor kurzem sehr begrenzt. Auch in Hinblick auf die Nachsorge gibt es neue Erkenntnisse. Was sich in der Überarbeitung der S3-Leitlinie Endometriumkarzinom, publiziert im Juni 2024 (1) geändert hat und welche weiteren aktuellen Daten vorliegen, erklärt der Gynäko-Onkologe und BNGO-Mitglied Dr. Christoph Uleer, Hildesheim, der als Mitglied der Steuergruppe der S3-Leitlinie aktiv an der Überarbeitung beteiligt war, im Interview.

Jährlich erkranken in Deutschland etwa 40.400 Personen an einem nicht-kleinzelligen sowie 8.300 Personen an einem kleinzelligen Lungenkarzinom (1). Inzwischen können Immun-Checkpoint-Inhibitor-basierte Therapien vielen der Betroffenen in verschiedenen Kombinationstherapien und indikationsübergreifend Überlebensvorteile verschaffen: Allein der PD-L1-Inhibitor Durvalumab ist mit Kombinationspartnern in 3 Indikationen des Lungenkarzinoms zugelassen und zeigte vielversprechende Überlebensdaten und verbesserte Behandlungsergebnisse gegenüber der entsprechenden Vergleichstherapie (2).

In der ADRIATIC-Studie, die auf dem ESMO-Kongress 2024 vorgestellt wurde, zeigte Durvalumab unabhängig von einer kombinierten Chemoradiotherapie (cCRT) und einer prophylaktischen kranialen Bestrahlung (PCI) klare Vorteile gegenüber Placebo bei Patient:innen mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkarzinom (LS-SCLC) und untermauert seine Rolle als neuer Behandlungsstandard (1).

Die Checkpoint-Inhibitor-basierte Systemtherapie stellt derzeit den Standard der Erstlinientherapie von Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IV ohne therapierbare genetische Alterationen dar. Im März 2024 wurde eine aktualisierte Version (3.0) der S3-Leitlinie „Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms“ veröffentlicht. Änderungen gab es auch zur palliativen Immuntherapie, über die wir mit Frau Dr. Cornelia Kropf-Sanchen vom Universitätsklinikum Ulm sprachen.

Immunonkologika (IO) bilden einen Grundpfeiler der Behandlung von Patient:innen mit Lungenkarzinom in der palliativen Therapiesituation (1). Die Immuntherapie leistet hier einen wichtigen Beitrag, um Therapieziele wie Lebenszeitverlängerung, Verbesserung der Lebensqualität und Symptomkontrolle zu erreichen (1-8). Sowohl für das kleinzellige als auch für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC bzw. NSCLC) stehen effektive Immuntherapien im palliativen Setting zur Verfügung, wie die Phase-III-Studien CASPIAN und POSEIDON belegen (2-8).

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Aktuelle Langzeitanalysen belegen den Erfolg von Kombinationstherapien mit Durvalumab bei der Behandlung fortgeschrittener hepatozellulärer Karzinome (HCC) und biliärer Karzinome (BTC). Diese Therapien haben das Potenzial, die klinische Praxis in der Onkologie nachhaltig zu verändern und die Überlebensraten der Patient:innen zu verbessern.