Daratumumab | Beiträge ab Seite 4

Beim Smoldering Multiplen Myelom (SMM) – dem schwelenden Multiplen Myelom – handelt es sich um eine asymptomatische proliferative Plasmazellerkrankung, welche im Vergleich zur Monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) mit einem deutlich erhöhten Risiko eines Übergangs in ein symptomatisches bzw. therapiebedürftiges Multiples Myelom (MM) verbunden ist. Basierend auf der erst kürzlich eingeführten 2/20/20-Regel erfolgt die Unterteilung in 3 Progressrisikogruppen unter Berücksichtigung des M-Proteins im Serum, des Plasmazellanteils im Knochenmark und der Ratio aus involvierter und nicht-involvierter freier Leichtkette im Serum. Zugelassene Therapiemöglichkeiten für das SMM bestehen zum aktuellen Zeitpunkt nicht. Im Falle einer Hochrisikokonstellation empfiehlt sich eine Behandlung im Rahmen von klinischen Studien.

Die Zukunft der Therapie des Multiplen Myeloms (MM) liegt in den „T-Cell Redirecting Stategies“, zu denen vielversprechende Daten auf dem ASH 2020 vorgestellt wurden, erklärte Prof. Dr. Hermann Einsele, Würzburg. Sowohl die bispezifischen Antikörper Teclistamab und Talquetamab als auch eine CAR-T-Zell-Therapie mit Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) konnten bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM (r/r MM) hohe Ansprechraten und ein lang anhaltendes Ansprechen erzielen.

Für Patienten mit Multiplem Myelom (MM), die mind. eine Vortherapie erhalten haben, gibt es nun aufgrund der EU-Zulassung von Carfilzomib (Kyprolis^®) in Kombination mit Dexamethason und Daratumumab (Darzalex^®) eine neue Lenalidomid-freie Dreierkombination (KdD56). Die Zulassungserweiterung von KdD56 basiert auf den positiven Ergebnissen der CANDOR-Studie (1). In dem auf dem ASH 2020 präsentierten Studien-Update erreichten Patienten unter KdD56 ein medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) von 28,6 Monaten im Vergleich zu 15,2 Monaten unter Carfilzomib und Dexamethason alleine (Kd56) (2).

Zukünftige Therapien beim Multiplen Myelom (MM) setzen auf die „T-Cell Redirecting Stategies“, zu denen vielversprechende Daten auf dem virtuellen ASH 2020 vorgestellt wurden, erklärte Prof. Dr. Hermann Einsele, Würzburg. Mit den bispezifischen Antikörpern Teclistamab und Talquetamab sowie dem chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) konnten bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidivierten/refraktärem MM (RRMM) hohe Ansprechraten und ein lang anhaltendes Ansprechen erzielt werden.

Beim virtuellen ASH-Kongress 2020 wurden unter dem Titel „Practice-Changing Clinical Trials” Studien vorgestellt, deren Ergebnisse eine direkte Relevanz im klinischen Alltag versprechen.

Das ASH-Meeting fand im Dezember 2020 erstmals vollständig virtuell statt. Die Vorträge und Poster-Präsentationen wurden intensiv durch ein breites Publikum verfolgt und diskutiert. Auf dem Gebiet der Myelomerkrankung wurde erneut vielfach über die Hochdosistherapie gefolgt von der autologen Blutstammzelltransplantation (HDT) berichtet. Dies überrascht ein wenig, da diese Form der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) fast 30 Jahre alt ist. Neue Medikamente verbessern zunehmend die Therapieresultate. Daher wurde in 3 Vorträgen über die Bedeutung der initialen HDT im Zeitalter der „new drugs“ informiert. In einem weiteren Vortrag wurde der Stellenwert einer zusätzlichen Therapie mit dem Anti-CD38-Antikörper Daratumumab im HDT-Setting betrachtet.

Für die Therapie des Multiplen Myeloms (MM) steht inzwischen ein großes Armamentarium zur Verfügung, das auf jeden Patienten individuell und in einer sinnvollen Reihenfolge und Kombination eingesetzt werden sollte. Sowohl für Patienten mit neu diagnostiziertem MM als auch für diejenigen mit rezidiviertem und refraktärem (r/r) MM stehen mit Anti-CD38-Antikörpern wichtige Kombinationspartner zur Verfügung, so nach Daratumumab (Darzalex^®) jetzt auch Isatuximab (Sarclisa^®).

„In der Erstlinientherapie des Multiplen Myeloms (MM) hat es v.a. durch syn­ergistische Kombinationen rasante Fortschritte gegeben“, konstatierte Prof. Dr. Christoph Scheid, Köln. Doch trotz multipler Therapiemöglichkeiten in den früheren Therapielinien besteht weiterhin ein hoher unmet medical need beim rezidivierten/refraktären (r/r) MM in den späteren Linien, da hier das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) bei nur 3-4 Monaten liegt. Entscheidend für die Therapieauswahl beim MM seien keine bestimmten Tumorcharakteristika, sondern patientenspezifische Faktoren wie Eignung für Transplantation, Thromboembolie-Neigung, vorhandene Neuropathie etc.

Der Morbus (M.) Waldenström ist mit einer Inzidenz von 3,8/1.000.000 Einwohner und einem Anteil von bis zu 3% aller Non-Hodgkin-Lymphome eine seltene Entität. Die Erkrankung ist definiert als eine reife B-Zell-Neoplasie, bestehend aus Lymphozyten, Plasmazellen und plasmozytisch differenzierten Lymphozyten (Lymphoplasmozytisches Lymphom) mit einer Knochenmarkbeteiligung und einer IgM-Paraproteinämie (1). Extramedulläre Befälle von Lymphknoten, Milz, Leber und – sehr selten – anderen Organen werden in 15-30% der Fälle beobachtet. Prognostisch relevant sind die Höhe des Paraproteins (IgM > 7 g/dl), das Alter (≥ 65 Jahre), Zytopenien (Hb ≤ 11,5 g/dl, Thrombozyten ≤ 100 /nl) und der Wert für b2-Mikroglobulin (> 3 mg/l). Das 5-Jahres-Überleben für Patienten mit niedrigem Risiko-Score (kein oder 1 Risikofaktor (RF), ≤ 65 Jahre) liegt bei 87%, während es in der Hochrisikogruppe (mehr als 2 RF) bei 36% liegt (2).

Im Rahmen des Annual Meetings der American Society of Hematology (ASH 2019) und des Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2020) diskutierten Experten die aktuellen Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) und die vorherigen MM-Thesen der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG). Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten und der auf dem ASH/EHA präsentierten Daten sowie der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu Diagnostik, Behandlung und Kontrolle von MM-Patienten zu geben sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

„Der typische Verlauf eines Multiplen Myeloms (MM) be­inhaltet Rezidiv und Refraktarität, daher braucht es weiterhin Innovationen in der Therapie“, stellte Prof. Dr. Katja Weisel, Hamburg, die Bedeutung von Neuzulassungen bei dieser Entität heraus. Bei Patienten mit einem refraktären/rezidivierten MM (r/r MM) führte die Hinzunahme von Isatuximab (Isa) zu Carfilzomib und Dexamethason (Kd) zu einer statis­tisch signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der Ansprechtiefe, so Weisel zu einer auf dem EHA vorgestellten Auswertung der Phase-III-Studie IKEMA.

Das Multiple Myelom (MM) ist nach wie vor eine Erkrankung mit einem sehr hohen „unmet medical need“. Zwar hat sich das Gesamtüberleben (OS) durch neue Therapieoptionen insgesamt signifikant verbessert, doch besteht weiterhin keine Heilungschance – auf kurze Remissionsphasen folgen unweigerlich Rezidive. Umso bedeutsamer ist die Verbesserung der Lebensqualität während der Therapie. Eine Möglichkeit dafür besteht in der subkutanen anstatt der intravenösen Gabe von Daratumumab (Darzalex^®), wie Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, auf einer Pressekonferenz erläuterte.

Das Multiple Myelom (MM) ist nach wie vor eine Erkrankung mit einem sehr hohen medical need. Zwar hat sich das Gesamtüberleben(OS) durch neue Therapieoptionen insgesamt signifikant verbessert, doch nach wie vor besteht keine Heilungschance – auf kurze Remissionsphasen folgen unweigerlich Rezidive. Um so bedeutsamer ist die Verbesserung der Lebensqualität während der Therapie. Eine Möglichkeit ist die subkutane statt intravenöse Gabe von Daratumumab (Darzalex®), wie Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, auf einer Pressekonferenz erläuterte.

Das Multiple Myelom (MM) ist die zweithäufigste hämatologische Systemerkrankung und wird als maligne Plasmazellneoplasie der Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome zugeordnet. Die Erkrankung betrifft v.a. ältere Menschen und nimmt daher aufgrund des steigenden Alters der Gesamtbevölkerung zu. Zur Diagnosestellung sind der Nachweis eines monoklonalen Proteins im Serum und/oder im Urin und eine mind. 10%ige Knochenmarkinfiltration durch klonale Plasmazellen bzw. der histologische Nachweis eines Plasmozytoms notwendig. Die behandlungsbedürftige Myelomerkrankung ist definiert durch das Vorhandensein bestimmter Endorganschäden bzw. den Nachweis spezifischer Biomarker. Der Einsatz neuer Substanzen wie den immunmodulatorischen Agenzien, Proteasom-Inhibitoren und monoklonalen Antikörpern in der ersten Therapielinie sowie im Rezidiv hat zu einem stetig verbesserten progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberleben (OS) geführt. Weitere Behandlungsmöglichkeiten gegen neue Zielantigene, wie Immunkonjugate, bispezifische Antikörper und zelluläre Therapien (CAR-T-Zellen), sind derzeit in klinischer Erprobung.

Die German Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG-Studiengruppe) führt seit ihrer Gründung 1996 innerhalb eines deutschlandweiten Netzwerks und internationaler Kooperation akademische Phase-II- und -III-Studien für Patienten mit Multiplem Myelom (MM) durch. Im Rahmen von forschungsinitiierten Studien („Investigator Initiated Trials“ (IITs)) wurden durch die GMMG überwiegend Studien zur Hochdosischemotherapie (HDT) mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation (HDT/autoSCT) unter der Einbindung von neuen Medikamenten (Thalidomid, Lenalidomid, Bortezomib) realisiert (GMMG-HD1 bis GMMG-MM5). Diese klinischen Studien verbesserten den Zugang der Patienten zu neuen Medikamenten.

Die systemische Leichtketten (AL)-Amyloidose stellt eine gravierende Multisystemerkrankung infolge der Ablagerung sowie der direkten Kardiotoxizität zirkulierender freier Leichtketten mit resultierender Organdysfunktion dar. Aufgrund fehlender spezifischer Frühsymptome wird sie regelhaft zu spät diagnostiziert und führt unbehandelt schnell zum Tod. Rasche zielgerichtete Diagnostik und Therapieeinleitung sind essenziell, insbesondere bei Vorliegen einer kardialen Beteiligung. Dank strikter Risikostratifizierung und neuer spezifischer Therapien zur Eradikation des kausalen Plasmazellklons konnte das Überleben deutlich gesteigert und die therapieassoziierte Mortalität gesenkt werden. Die Frühmortalität bei fortgeschrittener kardialer Amyloidose ist jedoch weiterhin eine Herausforderung. Neue Therapieansätze zielen auf den Abbau der Amyloid-Ablagerungen ab und sind Gegenstand laufender Studien. Eine Kooperation mit interdisziplinären, spezialisierten Amyloidose-Zentren ist geboten.

Therapierefraktäre Patienten mit Multiplem Myelom (r/r MM) haben ein Gesamtüberleben von weniger als 6 Monaten. „Diese Patientengruppe benötigt daher ganz besonders dringend Innovationen“, sagte Prof. Dr. Katja Weisel, Hamburg, und stellte auf dem DKK 2020 in Berlin mit dem Prüfpräparat Belantamab Mafodotin (Be-Maf) eine mögliche neue Therapieoption vor.

Die Therapieoptionen und die Einschätzung der Prognose von Patienten mit Myelom wurden in den vergangenen Jahren immer weiter verbessert“, sagte Prof. Dr. Stefan Knop, Würzburg. „Noch 2016 lag das 5-Jahres-Überleben in Deutschland bei < 50%.“ Mit Hilfe von R-ISS (International Staging System) III, Hochrisiko-Zytogenetik wie biallelischer TP53-Inaktivierung und Amplifikation von 1q21 konnten molekulare Höchstrisikogruppen identifiziert werden. Mittlerweile werden gegen BCMA gerichtete Therapieansätze wie Antikörper-drug-Konjugate (z.B. Belantamab Mafodotin) sowie CAR-T-Zell-Therapien (z.B. Idecabtagen Vicleucel, JNJ-4528) und bispezifische T-Zell-Engagers (z.B. AMG420) untersucht.

Neue Strategien in der hämatologischen Praxis 2020 waren Thema eines Satelliten-Symposiums auf dem DKK unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Aristoteles Giagounidis, Düsseldorf. Beim Multiplen Myelom (MM) erweisen sich Dreierkombinationen in der Erstlinie als vielversprechend. Die Kombination Rituximab + Lenalidomid (R2) kann bei Hochrisiko-Patienten mit rezidiviertem follikulären Lymphom (FL) eine effektive Behandlungsoption darstellen. Einen neuen Ansatz bei Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom (MDS) und chronischer Anämie ermöglicht der noch nicht zugelassene Erythrozyten-Reife-Aktivator Luspatercept.