Daratumumab | Beiträge ab Seite 5

Auf dem 7. Myeloma Workshop ging es neben Biomarkern und neuen molekularpathologischen Forschungsergebnissen auch um neue Therapien, so auch um den aktuellen Stand zur Immuntherapie.

Für jüngere Patienten (< 70 Jahre) mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird die Kombinationsbehandlung aus Ibrutinib/Rituximab als der zukünftige Therapiestandard gesehen. Bei älteren CLL-Patienten wird hingegen die Monotherapie mit Ibrutinib als Erstlinienstandard vorgestellt. Beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist besonders die deutsche Phase-III-Studie FLYER hervorzuheben, die zeigte, dass eine verkürzte Chemotherapie im Hinblick auf das 3-Jahres-progressionsfreie Überleben (PFS), das 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) und die Rezidivraten bei Niedrigrisiko-Patienten vergleichbar gut ist. Ob die CAR-T-Zell-Therapie mit KTE-C19 sicher und wirksam ist, wurde in der Phase-I-Studie ZUMA-3 untersucht: Drei Viertel der Patienten mit einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) erreichten eine komplette Remission (CR) oder eine inkomplette CR (CRi). Weitere Beiträge zum Kongress finden Sie unter www.med4u.org/14477.

Patienten, die aufgrund höheren Alters oder von Komorbiditäten für eine Hochdosis-Therapie mit einer autoSCT nicht in Frage kommen, wurden 1:1 für Lenalidomid + Dexamethason (Rd) mit oder ohne Daratumumab (Dara) randomisiert.

Im Rahmen des Jahrestreffens der American Society of Hematology (ASH 2017) und des Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2018) trafen sich erneut Experten, um bestmögliche Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) auszusprechen bzw. die bisherigen MM-Thesen zu aktualisieren. Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten sowie präsentierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.
 

Charakteristisch für die Behandlung des multiplen Myeloms (MM) ist eine mit jeder nachfolgenden Therapielinie eintretende Verringerung der Anzahl geeigneter Patienten wie auch eine Verkürzung des Ansprechens. Eine optimale Therapiesequenzierung ist daher von besonderer Wichtigkeit für die individuelle Behandlung der MM-Patienten.

Die Entwicklung zahlreicher neuer Substanzen konnte die Prognose von Patienten mit Multiplem Myelom (MM) in den letzten Jahren signifikant verbessern. Mittlerweile steht dem behandelnden Onkologen ein ganzes Arsenal an Behandlungsoptionen zu Verfügung, sodass ein genaues „Zuschneiden“ der Therapie auf die individuelle Situation des Patienten möglich ist und die jeweilige Therapiesequenz besondere Bedeutung erlangt. Proteasom-Inhibitoren und Immunmodulatoren sind wichtige Therapiesäulen in allen Phasen der Behandlung von der Erstlinientherapie bis hin zum rezidiviert-refraktären Stadium. Neu hinzugekommen sind nun erstmalig auch monoklonale Antikörper, die insbesondere in der Kombinationstherapie Remissionsraten vertiefen und progressionsfreies Überleben (PFS) verlängern können. Weitere zielgerichtete Substanzen, die keiner der 3 genannten Medikamentenklassen angehören, befinden sich in fortgeschrittener Entwicklung.

Seit 2015 konnten dank einer hohen Studienaktivität 5 neue Substanzen zur Therapie des rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms (rrMM) zugelassen werden. Aktuelle Studien untersuchen neben dem Einsatz dieser Substanzen in der Erstlinientherapie neue Vertreter bekannter und neuer Substanzklassen. Bei Letzteren ist die Studienaktivität, wie auch bei vielen anderen onkologischen Entitäten, aktuell im Bereich der Immuntherapien besonders hoch. In Deutschland existieren mit der German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) und der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM) zwei akademische Studiengruppen, die sog. investigator-initiated trials (IITs) durchführen. Schwerpunkt dieser beiden Studiengruppen sind große multizentrische Therapiestudien zur Hochdosischemotherapie und anschließenden autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) in Kombination mit neuen Substanzen wie Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern. In den letzten Jahren rücken verstärkt Studien für spezifische Patientengruppen in den Fokus (z.B. für Hochrisiko-Patienten oder Patienten mit definierten genetischen Markern). Molekulare Remissionen (minimal residual disease; MRD) gewinnen als Studienendpunkt zunehmend an Bedeutung. Umfangreiche wissenschaftliche Begleitprogramme liefern Erkenntnisse über Biologie, Risiko- und Prognosefaktoren des MM. Daneben entfällt ein großer Teil der Studienaktivität auf Pharmaunternehmen, die ihre eigenen Substanzen im Rahmen von company-sponsored trials (CST) erforschen. Dieser Artikel soll im Folgenden einen Überblick (Tab. 1A, B) über eine Auswahl der interessantesten aktuellen Studien geben und dabei den Fokus auf Entwicklungen der Therapielandschaft in Deutschland legen. Dabei folgt er dem natürlichen Verlauf der Erkrankung vom Smoldering Myeloma (SM) über das neu diagnostizierte, therapiepflichtige Myelom (NDMM) hin zum rrMM.

Die weit über 20.000 Teilnehmer, die die 59. Tagung der American Society of Hematology (ASH) besuchten, wurden in Atlanta von Schnee und eisigen Temperaturen überrascht. Das Kongressprogramm überzeugte dagegen wie gewohnt mit zahlreichen Oral Abstracts und Education Sessions, unzähligen Postern und Late Breaking Abstracts.

Nach wie vor ist das multiple Myelom (MM) nicht heilbar. Doch bei einem relevanten Anteil der Patienten kann mittlerweile eine stabile Negativität bei der minimalen Resterkrankung (MRD) erreicht werden, wie Experten anlässlich des DGHO-Kongresses diskutierten.

Im Rahmen des Annual Meeting der American Society of Hematology (ASH 2016) und Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2017) trafen sich die Experten erneut, um bestmögliche Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) auszusprechen bzw. die vorherigen MM-Thesen zu aktualisieren. Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben, sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

Die Prognose von Patienten mit Multiplem Myelom (MM) hat sich in den letzten 15 Jahren deutlich verbessert. Das Gesamtüberleben liegt heute bei über 10 Jahren, während früher von einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 3-5 Jahren auszugehen war. Zu verdanken ist dies dem enormen Fortschritt in der Myelom-Forschung. In Heidelberg erhielten die Teilnehmer umfassende Informationen über neue Forschungsergebnisse sowie Fortschritte in der Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms und sich daraus eröffnende Chancen für die Patienten.

Auf Basis neuer Studiendaten kann der Antikörper Daratumumab (Darzalex^®) ab sofort nicht nur als Monotherapie, sondern auch in Kombination mit dem Immunmodulator Lenalidomid oder dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib (jeweils mit Dexamethason) eingesetzt werden. Diese Kombinationen haben sich in zwei randomisierten offenen aktiv-kontrollierten multizentrischen Phase-III-Studien als wirksamer erwiesen als die beiden Therapien alleine.

In der POLLUX-Studie führte Daratumumab zusätzlich zur Standardtherapie mit Lenalidomid/Dexamethason (Rd) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (MM) zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (1). Eine neue Analyse der Studie weist jetzt auf zusätzliche immunmodulatorische Effekte des Antikörpers hin.

Die offenen multizentrischen Studien GEN501 (Phase I/II) und MMY2002 (SIRIUS, Phase II) zeigten, dass 83% der Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom durch Daratumumab (Darzalex^®) eine stabile Erkrankung erreichen. Daratumumab wurde im Mai 2016 in Europa als Monotherapie des Multiplen Myeloms (MM) zugelassen (1).

Daratumumab hat in der Phase-III-Studie POLLUX bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (rrMM) einen bemerkenswerten Vorteil zeigen können. Das Risiko von Progression/Tod war um 63% geringer, wenn Daratumumab zusammen mit Lenalidomid und low dose Dexamethason (DRd) gegeben wurde im Vergleich zu Rd, und die Rate an kompletten Remissionen war mehr als doppelt so hoch (1).

Ergebnisse einer zentralen randomisierten Phase-III-Studie (CASTOR-Studie) zeigten, dass die Zugabe von Daratumumab zu einem Standard-Regime mit Bortezomib und Dexamethason das Outcome für Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Multiplen Myelom deutlich verbesserten (1).

Im Rahmen des Annual Meeting der American Society of Hematology (ASH, Dezember 2015) traf sich die Expertenrunde erneut, um bestmögliche Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) auszusprechen bzw. die bisherigen MM-Thesen zu aktualisieren. Ziel des interdisziplinären Expertengespräches war es, auf Basis der publizierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

„Wir haben keine Substanz, die das Multiple Myelom eigenständig heilen kann, aber wir haben neue Therapiebausteine, die gemeinsam eine wichtige Bereicherung des therapeutischen Arsenals darstellen“, konstatierte Prof. Martin Gramatzki, Kiel. So erweitert unter anderem der kürzlich in der EU zugelassene Proteasom-Inhibitor Carfilzomib die Therapieoptionen beim Multiplen Myelom (MM).

Beim Multiplen Myelom ist mit neuen Therapien zumindest eine Chronifizierung der Erkrankung erreichbar, sagte Prof. Igor Wolfgang Blau, Berlin. Ein gutes Ansprechen bedeutet ein längeres progressionsfreies Überleben (1). „Und ein nach 96 Monaten noch nicht erreichtes medianes Gesamtüberleben – wie im Update der HD4-Studie gezeigt (2) – weist in Richtung Chronifizierung, mit einem Vorteil für die Hochdosistherapie mit Bortezomib und Tandemtransplantation.“

Mit zielgerichteten Therapien eine „Heilung anstreben“, mit diesen hoffnungsvollen Worten eröffnete Prof. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, die Diskussion über Behandlungsstrategien bei malignen Neoplasien. Daten von der 57. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) zeigen die aktuelle Entwicklung von Therapiestrategien beim Multiplen Myelom, bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und beim seltenen Mantelzelllymphom (MCL).