Chemotherapie | Beiträge ab Seite 42

Das Pankreaskarzinom zählt trotz aktueller Fortschritte in der Therapie nach wie vor zu den Tumorerkrankungen mit der höchsten Mortalität. In den meisten Fällen liegt zum Zeitpunkt der Diagnose ein fortgeschrittenes Stadium vor, in dem eine Heilung nicht mehr möglich ist. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt lediglich bei etwa 8%. Die meisten Neuerkrankungen treten in einem Alter zwischen 70 und 80 Jahren auf. Gegenwärtig geht man davon aus, dass sich die Inzidenz des Pankreaskarzinoms in Deutschland in den nächsten Jahren maßgeblich erhöhen wird. Zur Verbesserung von Früherkennung/Diagnostik und Therapie ist ein grundlegendes Verständnis der Entwicklung der Erkrankung nötig. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf die gegenwärtigen Entwicklungen, in deren Rahmen auf Grundlage von Mutationsanalysen neue Therapieoptionen erschlossen werden sollen. Neue technologische Fortschritte im Bereich der Hochdurchsatzverfahren, aber auch die Einführung humanrelevanter In-vivo-Modelle trugen in den letzten 15 Jahren wesentlich dazu bei, die Erkenntnisse über die Pathophysiologie des Pankreaskarzinoms zu vertiefen. Sie offenbarten aber auch die Schwierigkeiten und die Komplexität dieser Erkrankung und die Herausforderungen im Hinblick auf eine zielgerichtete Therapie. So deckten genetische Untersuchungen die dominanten krankheitstreibenden Mutationen auf. Allerdings sind gerade diese Mutationen nicht drugable, also einer Therapie nicht zugänglich. Andere therapeutisch adressierbare Mutationen treten hingegen in weniger als 5% der Fälle auf.

Die Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms hat sich in den letzten Jahren durch die Einführung effektiver Kombinationschemotherapien deutlich gewandelt. Während bis vor kurzem dieser Tumor als weitgehend chemotherapierefraktär galt und lediglich Gemci in als Monotherapie einen großen Stellenwert hatte, stehen mittlerweile unterschiedliche, deutlich effektivere Kombinationschemotherapien für die Erstlinientherapie zur Verfügung, nämlich FOLFIRINOX bzw. Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Zudem etabliert sich mehr und mehr auch eine Zweitlinientherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom bei Progress unter der Erstlinientherapie. Erstmals erhielt im Jahr 2016 ein Therapieregime, 5-FU in Kombination mit nanoliposomalem Irinotecan, von der EMA eine Zulassung für die Zweitlinientherapie beim Pankreaskarzinom. Damit haben sich auch beim Pankreaskarzinom Sequenzen in der medikamentösen Therapie etabliert.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) hat weiterhin eine der schlechtesten Prognosen aller soliden Tumoren und ist durch eine ausgesprochen hohe Therapieresistenz gekennzeichnet. Trotz eines zunehmend verbesserten biologischen Verständnisses dieser Tumoren und wichtiger Einflussfaktoren der intrinsischen und akquirierten Therapieresistenz sind die Ergebnisse praktisch aller bisherigen Studien zu zielgerichteten Therapien wie auch zu Immuntherapien bisher enttäuschend. Allerdings konnte durch den Einsatz umfassender molekularer Analysen ein heute sehr viel detaillierteres Bild der Tumorbiologie des PDAC gewonnen werden, sodass zahlreiche neue rationale Therapiestrategien sowohl in molekular definierten Subtypen als auch v.a. im Bereich der zusätzlichen Modulation des Tumorstromas und Immunsystems verfolgt werden. In diesem Kapitel werden ausgewählte aktuelle und vielversprechende zukünftige Therapiestrategien diskutiert.

Das hepatoide Adenokarzinom ist eine sehr seltene, aggressive Tumorentität mit infauster Prognose. Es handelt sich um ein primär extrahepatisches Adenokarzinom mit histologischen und immunhistochemischen Eigenschaften eines hepatozellulären Karzinoms (Expression von Alpha-Fetoprotein (AFP) und HepPar1). Präsentiert wird der Fall eines 75-jährigen männlichen Patienten mit einer aktiven Hepatitis-C (HCV) und einer chronischen Hepatitis-B-Infektion (HBV), welcher durch progrediente Übelkeit und ein Druckgefühl im rechten Mittel-Unterbauch klinisch auffällig wurde. Nach einer umfangreichen Diagnostik zeigte sich in der Bildgebung ein ausgedehnter pankreatischer Tumor mit einer begleitenden Lymphadenopathie und einer diffusen metastatischen Leberbeteiligung. Durch eine sonographisch gesteuerte Punktion gelang die histologische Sicherung eines AE1-3, CK7/20, Glypican-, HepPar1- und AFP-positiven hepatoiden Karzinoms des Pankreas (pT4 cN2 cM1). Ein operatives Vorgehen war aufgrund des ausgedehnten Befundes nicht möglich, weshalb der Patient in palliativer Intention analog einzelner Fallstudien nach dem modifizierten FOLFIRINOX-Schema behandelt wurde. Während der Therapie konnte radiomorphologisch eine Krankheitsstabilisierung (stable disease) festgestellt werden, wobei sich die Tumormarker AFP, CEA und CA19-9 auf einem konstant hohen Niveau hielten. Auf ausdrücklichen Wunsch des Patienten wurde nach insgesamt 8 Zyklen eine Therapiepause vereinbart, wodurch es zu einem massiven, nicht mit dem Leben vereinbarenden Progress des Karzinoms kam und der Patient 7 Monate nach der Erstdiagnose verstarb. Die Veröffentlichung dieses Falls soll dazu genutzt werden, künftig statistisch gestützte Aussagen zum klinischen Verhalten, der Prognose und zu Therapieoptionen machen zu können.

Die Kombination aus Krebsimmuntherapie + Chemotherapie hat sich als Erstlinienstandard für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) etabliert. Sie bietet den Patienten die Chance auf eine anhaltende Tumorkontrolle mit der Perspektive auf ein Langzeitüberleben. Der Chemotherapie-Partner spielt dabei eine wichtige Rolle. Vielversprechende Daten liegen z.B. mit nab-Paclitaxel (Abraxane^®) als zytostatischem Kombinationspartner vor. Im Gespräch warnt Prof. Dr. Christian Schulz, Regensburg, davor, das zytostatische Originalpräparat gegen ein Generikum auszutauschen.

Etwa 30% aller Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) weisen Mutationen im FLT3-Gen (FLT3mut+) auf. Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) AML und dieser Mutation haben eine schlechte Prognose, und es gibt kaum Therapieoptionen nach Rückfall aus der Erstlinientherapie. Betroffene können nun von Gilteritinib (XOSPATA^TM) profitieren, unter dessen Gabe sich verbesserte Ansprechraten und ein verbessertes medianes Gesamtüberleben (mOS) gegenüber der Salvage-Chemotherapie zeigten.

Anfang Dezember 2019 kamen über 30.000 Hämatologen zum 61. Jahrestreffen der American Society of Hematology (ASH) nach Orlando, USA, um sich über den aktuellen Stand und neue Entwicklungen im Bereich der malignen und nicht malignen Bluterkrankungen zu informieren. Über 3.000 Abstracts wurden präsentiert, die auf der ASH-Webseite (www.med4u.org/16382) abgerufen werden können. Mehr Kongressberichterstattung finden Sie online in unserer ASH-Infothek (www.med4u.org/16383). Der nächste ASH-Kongress findet vom 05.-08.12.2020 in San Diego, USA, statt.

Auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), das vom 10.-14. Dezember 2019 in San Antonio, Texas, USA, stattfand, werden alljährlich die wichtigsten Neuerungen und Studienergebnisse zum Mammakarzinom präsentiert. In unserer Infothek finden Sie neben den wichtigsten Meldungen zu ausgewählten Themen auch Kommentare deutscher Experten zu den vorgestellten Daten.

In der aktuellen Onkopedia-Leitlinie zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird Ibrutinib in der Erstlinie als einzige Therapieoption für „fitte“ und „unfitte“ Patienten mit del17p- oder TP53-Mutation empfohlen. Auch bei Patienten ohne del17p/TP53-Mutation, die IGHV-unmutiert sind, sollte bevorzugt eine Ibrutinib-Monotherapie eingesetzt werden – unabhängig von körperlicher Fitness und Alter. Bei allen Patienten ohne del17p/TP53-Mutation und mutiertem IGHV-Status ist Ibrutinib als gleichwertige Alternative zu einer Chemoimmuntherapie anzusehen. Und auch im Falle eines Rezidivs ist laut DGHO-Leitlinie eine Ibrutinib-Monotherapie eine gute Option (1).

Die EMA (European Medicines Agency)-Zulassung der CD19-spezifischen CAR (chimeric antigen receptor)-T-Zell-Produkte Axicabtagen-Ciloleucel (Yescarta^®) für refraktäre und rezidivierte (r/r) diffus-großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) und r/r primär mediastinale B-Zell-Lymphome (PMBCL) sowie Tisagenlecleucel (Kymriah^®) für r/r DLBCL und r/r prä-B-Zell lymphoblastische Leukämie (BCP-ALL) für Patienten < 26 Jahre eröffnet neue Behandlungsmöglichkeiten bei bisher aggressiver therapieresistenter Erkrankung. Den initial beeindruckenden Ansprechraten nach einmaliger Transfusion stehen nach den ersten Langzeitnachbeobachtungen Krankheitsrezidive in einem signifikanten Teil der Patienten gegenüber (1, 2). Zudem wurden in der Mehrheit der Patienten Immuntoxizitäten beobachtet, die schwerwiegend verlaufen können. Dazu zählen das Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine-release syndrome, CRS) und neurologische Nebenwirkungen (3). Im Gegensatz zu hämatologischen Neoplasien konnten CAR-T-Zellen in der Behandlung von soliden Tumoren bisher keinen durchschlagenden Therapieerfolg erzielen. Der folgende Artikel erläutert den Wirkungsmechanismus von CAR-T-Zellen und fasst wichtige Studiendaten und die assoziierten Toxizitäten zusammen. Darüber hinaus werden mit einem kurzen Überblick die aktuelle Forschung auf diesem Gebiet sowie die aktuellen Bestrebungen zur Erhöhung der therapeutischen Wirksamkeit und breiteren Indikation von CAR-T-Zellen in der Onkologie dargestellt (4).

Tumorimmuntherapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (CIs) sind mittlerweile in der Praxis etabliert. Sie verhindern die Inhibition von Immunzellen in der Tumormikroumgebung und erreichen dadurch eine Aktivierung der Anti-Tumor-Immunität, welche insbesondere durch zytotoxische T-Zellen vermittelt wird. Klinische Relevanz haben aktuell monoklonale Antikörper gegen das Membranprotein PD-1 oder seinen Liganden PD-L1 sowie Antikörper gegen den Rezeptor CTLA-4. Durch diese Substanzen haben sich in den letzten Jahren insbesondere die Behandlungsabläufe des Melanoms, Bronchial- und Nierenzellkarzinoms stark gewandelt. Einen deutlich geringeren Einfluss hatte die Immuntherapie bislang auf die Behandlung von Tumoren des Gastrointestinal (GI)-Traktes. Im Folgenden werden wir die aktuelle Studienlage zur Immuntherapie bei GI-Tumoren und insbesondere Ergebnisse aus großen Studien im Jahr 2019 zusammenfassen. Einige davon wurden auf den amerikanischen und europäischen Kongressen ASCO und ESMO präsentiert. Der Fokus liegt auf Kolon- und Magenkarzinomen als den häufigsten Tumoren des Magen-Darm-Traktes, zudem gehen wir auf Tumoren des hepatobiliär-pankreatischen Systems ein.

Bei der primären Debulking-Operation des Ovarialkarzinoms ist das korrekte Ausmaß der Radikalität weiterhin Gegenstand zahlreicher Diskussionen. Die kürzlich von Harter et al. im New England Journal of Medicine publizierte europäische LION (Lymphadenectomy in Ovarian Neoplasms)-Studie der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) zeigte in einem prospektiv-randomisierten multizentrischen europäischen Studienkonzept, dass die systematische Lymphonodektomie von klinisch unauffälligen Lymphknoten beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (FIGO IIB-IV) weder das Gesamtüberleben (OS) noch das progressionsfreie Überleben (PFS) verbessert, sondern die Morbidität und sogar die Mortalität der Patientinnen erhöht (1).

Das Mammakarzinom ist die häufigste (1) und in Deutschland mit einem Anteil von 32% aller Krebsneuerkrankungen wichtigste Krebserkrankung bei Frauen. Grundsätzlich ist das Mammakarzinom chemosensitiv und die Chemotherapie spielt als adjuvante, neoadjuvante und palliative Therapie eine besonders große Rolle, v.a. bei HER2-positivem und triple-negativem Mammakarzinom sowie bei erhöhter Expression von Ki-67 (1).

Eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zu Olaparib in Kombination mit Abirateron vs. Placebo mit Abirateron als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) – AP 104/19 der AUO (PROpel).

Kuratives Gallengangs-/Gallenblasenkarzinom: GAIN-Studie, Fortgeschrittenes Gallengangs-/Gallenblasenkarzinom: MK-3475-966 (Keynote-966) und Magen/AEG: RAMIRIS-Studie zur Secondline-Therapie.

Dr. Jörg Schilling, Vorsitzender des Berufsverbands Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen in Deutschland (BNGO) e.V., kommentiert die beim San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2019 präsentierten Daten und seine persönliche Sicht auf den diesjährigen Kongress. Den aufgezeichneten Kommentar von Dr. Schilling sehen Sie online unter www.med4u.org/16380.

Die Europäische Kommission (EC) hat Lenalidomid (REVLIMID^®) in einer neuen Indikation zugelassen: Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom (FL) (Grad 1-3a) steht nun Lenalidomid in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab (R²) zur Verfügung. Diese Therapie ist das erste chemotherapiefreie Kombinationsregime, das von der EC für Patienten mit FL zugelassen wurde.
„Diese Zulassung ist ein bedeutender Meilenstein für Patienten mit follikulärem Lymphom, deren Erkrankung auf die aktuelle Therapie nicht anspricht oder nach vorheriger Behandlung rezidiviert ist. In der Phase-III-Studie AUGMENT profitierten Patienten unter R² im Vergleich zu Patienten, die mit Rituximab + Placebo behandelt wurden, von einer verlängerten Remissionsdauer“, sagte Nadim Ahmed, Bristol-Myers Squibb.

Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer, Homburg, ging auf eine aktuelle Auswertung der MURANO-Studie ein, in der die BCL2-Inhibition mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab (VenR) das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber dem Chemotherapie-haltigen Regime Bendamustin + Rituximab (BR) verlängern konnte.

Die Ergebnisse der PRIMA-Studie zeigten, dass das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom, die zuvor auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen hatten, unter einer Niraparib-Erhaltungstherapie im Vergleich zu Placebo signifikant verlängert werden konnte, und das unabhängig von ihrem HRD-Status.