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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
13. März 2017
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Rolle von Midostaurin bei AML mit FLT3-Mutationen

Bei Akuter Myeloischer Leukämie (AML) sind Mutationen im Gen für den FLT3-Rezeptor sehr häufig und oft mit einer schlechten Prognose assoziiert. Der mutierte FLT3-Rezeptor ist ein wichtiges Target für den oralen Kinasehemmer Midostaurin, der in Kombination mit Chemotherapie das rezidivfreie und Gesamtüberleben von AML-Patienten mit aktivierender FLT3-Mutation signifikant verlängert verglichen mit der alleinigen Chemotherapie. Besonders ausgeprägt ist der Effekt auf das Überleben bei Patienten, die Midostaurin in der Induktions- und Konsolidierungsphase erhalten haben und in erster Komplettremission allogen stammzelltransplantiert wurden.
Aktivierende Mutationen des FLT3-Gens findet man bei etwa einem Viertel der AML-Patienten, berichtete Prof. Dr. Richard Schlenk, Heidelberg. Die häufigste aktivierende Veränderung im FLT3-Gen ist die interne Tandemduplikation (FLT3-ITD), die meist bei der AML mit normalem Karyotyp zu finden ist. Die FLT3-ITD ist sehr variabel. Die Tandemduplikationen sind verschieden lang, die Insertionsstellen sind unterschiedlich; das gilt auch für das Verhältnis von mutiertem und Wildtyp FLT3-Allel – die sog. Allel-Ratio. AML-Patienten mit FLT3-ITD haben eine ungünstige Prognose, wobei es dabei auch auf die Allel-Ratio ankommt. Das Verhältnis von FLT3-ITD-Mutante/Wildtyp und die Insertionsstelle beeinflussen Therapieansprechen und Überleben, erklärte Schlenk (1).

Die Inhibition des mutierten FLT3-Rezeptors mit dem Kinase-Inhibitor Midostaurin wurde in der Phase-III-Studie RATIFY untersucht. Eingeschlossen wurden neu diagnostizierte Patienten ≤ 60 Jahre mit FLT3-mutierter AML, entweder mit FLT3-ITD oder einer Mutation in der Tyrosinkinasedomäne (FLT3-TKD). Insgesamt wurden 3.279 AML-Patienten gescreent, 887 hatten einen mutierten FLT3-Rezeptor, von ihnen wurden 717 in 2 Arme randomisiert: Induktion mit Chemotherapie (Daunorubicin, Cytarabin) und Placebo oder Chemotherapie und Midostaurin. Es folgte eine Konsolidierung mit 4x Hochdosis-Cytarabin und Placebo oder Hochdosis-Cytarabin und Midostaurin. Im Anschluss wurden entweder Placebo oder Midostaurin über 12 Monate als Erhaltungstherapie gegeben.
 
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