Paradigmenwechsel in der Therapie der akuten myeloischen Leukämie
J. Braess, Klinik für Onkologie und Hämatologie, Krankenhaus Barmherzige Brüder, Regensburg.
Die Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML) erlebte in den letzten 2 Jahren mehr Veränderungen als in den 20 Jahren zuvor, sodass man mit Fug und Recht von einem stattfindenden Paradigmenwechsel sprechen kann. Die intensive Therapie des „jüngeren“ Patienten bis 70 bzw. 75 Jahre mit kurativem Anspruch wird zunehmend Genotyp-spezifisch ergänzt. In den letzten beiden Jahren sind Gemtuzumab Ozogamicin, Midostaurin und CPX351 in das therapeutische Portfolio aufgenommen worden. Bei den älteren und komorbiden Patienten haben die hypomethylierenden Substanzen (HMA) schon vor Jahren einen neuen Therapiestandard gegenüber dem früher verwendeten niedrig-dosierten Cytarabin (LD-AraC) etablieren können. Zukünftig können potenziell bei älteren Patienten, die nicht mit intensiven Induktionstherapien behandelbar sind, durch die Kombination von HMA mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax in der Erstlinientherapie bisher unerreichte Remissionsraten > 60% und ein Gesamtüberleben (OS) > 1 Jahr erzielt werden.
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Bei fitten Patienten bis ca. 70 (-75) Jahre, für die prinzipiell auch eine allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) im Verlauf in Frage kommt, ist das Therapieziel kurativ. Bei allen anderen war das Ziel bisher palliativ, da eine entsprechende (kurative) Therapieintensität nicht erreicht werden konnte – dieses Paradigma könnte zukünftig durch die neuen Therapiemöglichkeiten modifiziert werden. Mit den risikoadaptierten Therapiestrategien war es möglich geworden, langfristige Remissionen und Heilungen bei ca. 50% der < 60-jährigen Patienten und bei ca. 10% der Patienten > 60 Jahre zu erreichen. Das mittlere Überleben der Patienten unter 60 Jahre lag in den großen Studiengruppen in den letzten Jahren bei etwa 5 Jahren, bei den Patienten ≥ 60 lag es hingegen weiterhin bei < 12 Monaten.
Ein Paradigma der Vergangenheit lautete, dass die AML ein hämatologischer Notfall sei und daher eine kausale (Chemo-)Therapie innerhalb kürzester Zeit nach Diagnosestellung – üblicherweise am gleichen Tag – begonnen werden müsse. Da zu einem so frühen Zeitpunkt außer der morphologischen und ggf. immunphänotypischen Diagnose noch keine weiteren (zyto- oder molekulargenetischen) Informationen vorliegen, ist ein solches Vorgehen schwer kompatibel mit einer schon frühzeitigen „Genotyp-spezifisch“ stratifizierten Therapie.
Auch bei jüngeren Menschen (< 60 Jahre) kann nach der Diagnosestellung einer AML in den meisten Fällen – bei klinisch stabilen Patienten – eine Phase von ca. 3-7 Tagen verstreichen, in der der Patient supportiv behandelt wird und die genetischen Befunde abgewartet werden können.
Abb. 1: AML – Allgemeiner therapeutischer Algorithmus. 7+3=Induktionstherapie mit 7 Tagen Cytarabin und 3 Tagen Daunorubicin, HMA=hypomethylierende Substanz – Azacytidin, Decitabin, VEN=Venetoclax (BCL2-Inhibitor), LDAC=low-dose AraC, BSC=best supportive care
Diese Entscheidung ist derzeit nicht formalisiert und orientiert sich an der Krankheitsdynamik, am Allgemeinzustand des Patienten, an Organdysfunktionen etc. Diese Notwendigkeit zur Entscheidung für oder gegen eine sofortige (notfallmäßige) Therapie findet sich jetzt auch in dem übergeordneten Gesamtalgorithmus zur AML-Therapie der DGHO-Leitlinien (Onkopedia) (Abb. 1).
INTERAKTIVE KASUISTIK
Patientin mit hämatologischer Heiserkeit
Bei einer 75-jährigen Patientin wurde 2009 die Erstdiagnose eines myelodysplastischen Syndroms gestellt: MDS-Subtyp RARS (refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten) nach damaliger WHO-Klassifikation, Karyotyp 46, XX mit führender symptomatischer Anämie. Die schlanke Patientin wirkte bereits zu diesem Zeitpunkt eher gebrechlich. In den folgenden 7 Jahren konnte durch eine regelhafte EPO-Gabe (Darbepoietin) sowie eine bedarfsgerechte Erythrozytensubstitution die Anämie ausreichend beherrscht werden. Bei abnehmendem Effekt der EPO-Gabe trotz intermittierend versuchter G-CSF-Applikation wurde die Anämie ab 2016 ausschließlich durch Konserven-Gaben behandelt.
In den ersten Jahren war nicht so sehr die Anämie das führende Problem, sondern die wiederholten (hospitalisierungspflichtigen) Weichteilabszesse (Abszess paravertebral, Abszess der autochthonen Rückenmuskulatur, Weichteilabszess des Malleolus medialis, Furunkel im Gesichts- und Hals-Bereich u.a.m.). Diese traten trotz einer zu dieser Zeit noch normalen Leuko- und Granulozytenzahl auf. Erst mit dem Start einer dauerhaften und über Jahre applizierten antibiotischen Prophylaxe (Amoxicillin bzw. die meiste Zeit mit Cotrimoxazol) konnten diese sehr belastenden Episoden vermieden werden. Unter der dauerhaften Erythrozytensubstitution kam es zu einem progredienten Anstieg des Ferritins im Sinne einer Eisenüberladung, die initial auf Wunsch der Patientin nicht mit einer Chelatierungstherapie angegangen wurde.
Nach einer schweren kardialen Dekompensation 2016 konnte dann mit einer intensivierten Herzinsuffizienztherapie und einer (eigentlich „zu spät“ begonnenen) Chelatierungstherapie mit Deferasirox eine fast völlige Normalisierung der kardialen Funktion (Ejektionsfraktion von 20-25% auf 45-50%) erreicht werden, die auch in den Folgejahren nie mehr zu einem limitierenden klinischen Problem wurde.
Im Frühjahr 2018 – 9 Jahre nach der Erstdiagnose MDS-RARS – kam es zu einem allmählichen Blasten-anstieg im peripheren Blut und zur Erstdiagnose einer sekundären AML (sAML) mit einem veränderten Karyotyp (u.a. Monosomie 5 und 7, TP53-Deletion).
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Prof. Dr. med. Jan Braess
Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg
Klinik für Onkologie und Hämatologie
Onkologisches Zentrum nach DKG
Zentrum für hämatologische Neoplasien
Prüfeninger Straße 86
93049 Regensburg
