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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

21. April 2016 „Wege aus der Sackgasse“? – Therapien mit Immuntherapeutika

„Viele Wege, viele Sackgassen und auch Einbahnstraßen“ kennzeichneten die Forschung in der Immuntherapie in den letzten Jahrzehnten, führte Prof. Ulrich Keilholz, Berlin, in das Thema Checkpoint-Inhibition ein. Seitdem hat sich viel getan: eine neue Generation von Wirkstoffen wie z.B. Pembrolizumab zeigt bei verschiedenen Entitäten eine hohe Wirksamkeit, wie Prof. Viktor Grünwald, Hannover, und Prof. Andreas Dietz, Leipzig, am Beispiel der Kopf-Hals-Tumoren erläuterten.
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„Wege aus der Sackgasse“? – Therapien mit Immuntherapeutika

„Viele Wege, viele Sackgassen und auch Einbahnstraßen“ kennzeichneten die Forschung in der Immuntherapie in den letzten Jahrzehnten, führte Prof. Ulrich Keilholz, Berlin, in das Thema Checkpoint-Inhibition ein. Seitdem hat sich viel getan: eine neue Generation von Wirkstoffen wie z.B. Pembrolizumab zeigt bei verschiedenen Entitäten eine hohe Wirksamkeit, wie Prof. Viktor Grünwald, Hannover, und Prof. Andreas Dietz, Leipzig, am Beispiel der Kopf-Hals-Tumoren erläuterten.

Mechanismen zur Unterdrückung der Immunabwehr werden u.a. über das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) und das programmierte Zelltod-Protein-1 (PD-1) vermittelt. Diese „Mauern“ in der Tumorbiologie zu umgehen, gelingt nun zunehmend durch die Anwendung von Immuncheckpoint-Inhibitoren, mit denen Patienten lang anhaltende Remissionen erzielen können, so Keilholz.

Wirksamkeit bei vielen Entitäten

Dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda®) bescheinigt Grünwald eine „gewaltige“ Antitumoraktivität“ und – wie inzwischen in zahlreichen Studien belegt – auch einen klaren Benefit für Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren. Die KEYNOTE-012-Studie bestätigte eine Ansprechrate von 20% bei einer Dosierung von 10 mg/kg alle 2 Wochen bei Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (SCCHN), die zu 78% PD-L1-positive Tumoren aufwiesen. In einer Expansionskohorte der Studie zeigte sich bei den Patienten – unabhängig von PD-L1- und HPV-Status – unter Pembrolizumab 200 mg i.v. alle 3 Wochen eine Gesamtansprechrate (ORR) von 24,8%, eine ORR nach RECIST 1.1 von 24% und ein 1-Jahres-Überleben (OS) von 49,6%, was außergewöhnlich ist, konstatierte Grünwald. Bei 56% der Patienten konnte eine Tumorschrumpfung beobachtet werden. Auch das Langzeitansprechen war bemerkenswert, so Grünwald: 86% der Patienten, die auf die Therapie ansprachen, befanden sich am Stichtag (23.03.2015) in Remission. In der kombinierten SCCHN-Kohorte der Studie erlitten 60,9% der Patienten Nebenwirkungen, gab Grünwald zu bedenken; die meisten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren Fatigue, verminderter Appetit, Hyperthyreose und Ausschlag. Grad 3 und 4 AEs waren mit 12,5% vertreten, immunassoziierte Nebenwirkungen (irAE) traten aber eher selten auf. Ein insgesamt besseres Ansprechen kann durch rechtzeitige Gabe in früheren Therapielinien erreicht werden, so Grünwald. Pembrolizumab ist auch bei schlecht therapierbaren Mesopharynxkarzinomen wirksam. Eine neue Studie (ELDORANDO) mit neuen Konzepten für Platin-ungeeignete Patienten wurde gestartet.

Ein Blick in die Zukunft

Mit dem Thema „Interdisziplinäre Behandlungsstrategien – heute und morgen“ wagte Dietz einen Blick in die Zukunft. Kopf-Hals-Tumoren sind prädestiniert für eine Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren, sie weisen ein hohes immunogenes Potential auf, was sich durch eine große phänotypische und biologische Heterogenität auszeichnet, so Dietz. „Wir haben tumorbiologische Faktoren wie PD-L2, das Methylom, soziobiologische Signaturen wie Rauchen identifiziert und in genetische Risiko-Cluster eingeteilt“, erklärte der Onkologe. „Dabei spielt der HPV16-Status eine große Rolle, die wir noch nicht entschlüsselt haben“, betonte Dietz. Für Oropharynxkarzinome wurde eine Assoziation mit onkogenen humanen Papillomaviren (HPV)16 bei ca. 20% aller Kopf-Hals-Karzinome nachgewiesen. Dietz, stellvertretender Vorsitzender der interdisziplinären Arbeitsgemeinschaft Kopf-Hals-Tumoren (IAG-KHT), möchte unterschiedliche Fachdisziplinen zusammenbringen, um neue Strategien in der Behandlung der KHT zu erarbeiten. Nur eine interdisziplinäre Auseinandersetzung gewährleistet eine optimale Versorgung der Patienten, so Dietz. Eine tragende Rolle bescheinigt Dietz auch den zertifizierten Zentren; die Studiendaten belegen eindeutig bessere Behandlungserfolge.

Vorteile beim malignen Melanom

Behandlungserfolge mit Pembrolizumab sieht man v.a. beim Langzeitüberleben von Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom sowie auch bei „Austherapierten“, so Prof. Dirk Schadendorf, Essen. Die Studienlage ist eindeutig; In der KEYNOTE-006-Studie zeigte sich ein Vorteil im progressionsfreien Überleben mit Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab (4,1 vs. 2,8 Monate). Das Gesamtüberleben betrug 68 vs. 58% (p<0,005), das Ansprechen 33 vs.12%, davon langanhaltend beachtliche 97 vs. 88%, erläuterte Schadendorf. Auch die medikamenteninduzierten schweren unerwünschten Ereignisse erwiesen sich mit 13% günstiger als unter Ipilimumab-Therapie mit 20%. Die Abbruchrate der Therapie war geringer. Im Rahmen der frühen Nutzenbewertung nach AMNOG wurde daher im Februar 2016 ein beträchtlicher Zusatznutzen für Pembrolizumab vom gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) bescheinigt.

Prof. Jürgen Wolf, Köln, und Prof. Helmut Ostermann, München, die über die Finanzierbarkeit von stratifizierter Medizin informierten, waren sich einig: Eine Medizin, die dem Patienten die bestmögliche Versorgung anbieten will, erfordert eine Zentralisierung in Diagnostik, Forschung und klinischer Anwendung. Zentral diagnostizieren, beraten, weiterentwickeln und evaluieren, dezentral und heimatnah behandeln, war ihr abschließendes Credo.

ghk

Quelle: Satellitensymposium „Checkpointblockade als neue Therapieoption bei Kopf-Hals-Tumoren“, DKK, Berlin, 25.02.2016, und Meet-the-Experts „Pembrolizumab: Wenn Innovation auf das System trifft“, DKK, Berlin, 26.02.2016; Veranstalter: MSD


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