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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Februar 2020 TIGER-Studie bestätigt tiefes und anhaltendes molekulares Ansprechen unter Nilotinib basierter Therapie bei Patienten mit CML

Die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) hat sich in den vergangenen Jahren wesentlich weiterentwickelt. CML-spezifische Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der zweiten Generation wie Nilotinib (Tasigna®) haben in klinischen Studien ihre Überlegenheit gegenüber dem Erstgenerations-TKI Imatinib hinsichtlich des Erreichens schnellerer und tieferer Remissionen gezeigt (1). Aktuelle Studien wie die TIGER-Studie untersuchen nun, ob die molekularen Ansprechraten noch weiter gesteigert werden können, wenn Nilotinib mit pegyliertem Interferon-alpha (PEG-IFN-α) kombiniert wird.
Die TIGER-Studie vergleicht die Therapie der Philadelphia-Chromosom-positiven (Ph+) CML in der chronischen Phase (CML-CP) mit Nilotinib (300 mg bid) in Kombination mit PEG-IFN-α (30-50 µg/Woche), randomisiert mit einer Nilotinib-Monotherapie (300 mg bid). An die mindestens 24-monatige Induktionstherapie schließt sich bei Erreichen einer majoren molekularen Remission (MMR; ≤ 0,1% BCR-ABLIS) eine Erhaltungstherapie für mind. weitere 12 Monate an – im Monotherapie-Arm mit Nilotinib und im Kombinationsarm mit PEG-IFN-α (50 µg/Woche). Bei Erreichen einer mind. 12 Monate anhaltenden MR4 (< 0,01% BCR-ABLIS) ist in beiden Armen ein Absetzversuch vorgesehen. Ko-primäre Endpunkte der Studie sind die MMR-Rate nach 18 Monaten sowie die Möglichkeit des Absetzens bei stabiler MR4 nach den jeweiligen Erhaltungstherapien, wichtige sekundäre Endpunkte beinhalteten das Erreichen einer MR4 oder MR4,5 -(< 0,0032% BCR-ABLIS) während der Erhaltungsphase und nach Absetzen der Medikationen (2).

Wie Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena, bei der ASH-Jahrestagung berichtete, wurden 692 Patienten in die Studie eingeschlossen, von denen 353 in den Nilotinib-Monotherapie- und 339 in den Kombinationsarm randomisiert wurden. Die mediane Beobachtungszeit seit der Rekrutierung betrug 44,6 Monate. Derzeit haben 225 Patienten bereits alle Medikationen abgesetzt und eine therapiefreie Remission (TFR) erreicht.

Hochhaus stellte die finalen Ergebnisse zur MMR nach 18 Monaten vor, also zum ersten primären Endpunkt. Sie betrugen 81,9% für die Nilotinib-Monotherapie und 86,5% für Nilotinib/PEG-IFN-α und unterschieden sich damit nicht signifikant (p=0,13) (2). Bereits die Ansprechraten der Monotherapie erwiesen sich als höher als die, die bisher in Firstline-Studien berichtet wurden (1). Die Therapie-intensivierung mit PEG-IFN-α führte im Vergleich zur Nilotinib-Monotherapie darüber hinaus zu einer signifikant höheren Rate an MR4 (49,0% vs. 39,2% p=0,022) und MR4,5 (< 0,0032% BCR-ABLIS: 32,6% vs. 23,1%; p=0,0097) (2). Zudem erreichten die Patienten unter der Kombinationstherapie deutlich früher tiefe molekulare Remissionen: Die mediane Zeit bis zum Erreichen einer MR4 betrug unter Nilotinib mono 21,0 Monate gegenüber 12,0 Monaten unter der Kombination, die mediane Zeit bis zum Erreichen einer MR4,5 entsprechend 36,0 vs. 22,1 Monate.

Die Patienten, die alle Medikationen abgesetzt hatten, hatten gute Chancen, anhaltend in molekularer Remission zu verbleiben. Für die 225 Patienten, die bereits in TFR waren, betrug die Wahrscheinlichkeit, ihre MMR zu erhalten und folglich kein molekulares Rezidiv zu entwickeln, 63% (2). Wie schon in anderen Studien zuvor erwies sich auch in der TIGER-Studie ein frühes molekulares Ansprechen nach 3 Monaten als prädiktiv für das spätere Erreichen einer MMR. Hinsichtlich der dokumentierten Nebenwirkungen aller Grade unterschieden sich die Nilotinib-Monotherapie und die Kombination nicht, aber unter der Kombination waren Nebenwirkungen von Grad 3 bis 5 häufiger, etwa ein Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALAT) und eine Reduktion der Neutrophilenzahl (2).

Bislang deuten die Interimsdaten der TIGER-Studie an, dass die Therapie mit Nilotinib in Kombination mit PEG-IFN-α gegenüber der ebenfalls hochwirksamen Nilotinib-Monotherapie häufiger und früher zu tiefen Remissionen führt. Ob die Intensivierung der Therapie durch Addition von PEG-IFN-α langfristig mehr Patienten die Chance eröffnet, eine TFR zu erreichen und diese auch aufrechtzuerhalten, muss die finale Auswertung der Studie zeigen, die für 2021 erwartet wird.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Literatur:

(1) Hochhaus A et al. Leukemia 2016;30:1044-54.
(2) Hochhaus A et al. ASH 2019, Abstract 495.


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