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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Februar 2019 Klinische Fortschritte – bei allen Entitäten

Highlights vom ASCO-GI

Beim Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI) wurde klar, dass es bei so gut wie allen gastrointestinalen malignen Entitäten über Fortschritte zu berichten gibt. Nicht immer gehen diese mit neuen Therapieoptionen einher – manchmal sind die Fortschritte auch „nur“ Hinweise auf prognostische Parameter oder die Einordnung spezieller Therapien. News zum ASCO-GI finden Sie auch unter https://www.journalonko.de/ForschungUndStudien/news/ASCO_GI_2019.
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Ösophaguskarzinom: Pembrolizumab verlängert Gesamtüberleben

Beim fortgeschrittenen oder metastasierten Ösophaguskarzinom stellt sich in der Zweitlinientherapie angesichts der schlechten Prognose die Frage nach einer Alternative zur Chemotherapie. In der randomisierten offenen Phase-III-Studie Keynote-181 wurde der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab als Monotherapie mit einer Chemotherapie in der Zweitlinientherapie verglichen (1). Insgesamt erhielten 628 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Adeno- oder Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre oder Siewert Typ I-Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs (AEG) randomisiert Pembrolizumab oder eine Chemotherapie mit entweder Docetaxel, Paclitaxel oder Irinotecan. Der primäre Endpunkt, eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS), wurde innerhalb der vordefinierten Gruppe der PD-L1-positiven Patienten erreicht. Gegenüber der Chemotherapie wurde mit einer Reduktion der Mortalität um 31% (HR=0,69; 95%-KI: 0,52-0,93; p=0,0074) erstmals ein Überlebensvorteil für diese Patientengruppe nachgewiesen. Das mediane OS betrug unter Pembrolizumab 9,3 Monate verglichen mit 6,7 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe. Angesichts eines zudem im Vergleich vorteilhaften Sicherheitsprofils bietet sich Pembrolizumab nach Versagen einer Erstlinienbehandlung in dieser Patientengruppe als neuer Zweitlinienstandard an.


Pankreaskarzinom: FOLFIRINOX in kleiner Studie bei älteren Patienten wirksam und sicher

Bei metastasiertem Pankreaskarzinom stellt das FOLFIRINOX-Regime einen Therapiestandard dar. Da in der Zulassungsstudie ≥ 75-jährige Patienten ausgeschlossen waren, ein hohes Alter aber einen wichtigen Risikofaktor beim Pankreaskarzinom darstellt, wurde in einer kleinen, monozentrischen Studie das Alter mit der FOLFIRINOX-Therapie in Beziehung gesetzt. Dazu wurden die Daten von insgesamt 24 mit FOLFIRINOX behandelten älteren Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem nicht resezierbaren Pankreaskarzinom retrospektiv analysiert und mit den Befunden der FOLFIRINOX-Studie verglichen (2). Eine Krankheitskontrolle wurde bei 66,7% der im Median 76-jährigen Patienten erreicht. Das mediane OS betrug 11,6 Monate und war erwartungsgemäß höher für jene Patienten mit lokal fortgeschrittenem gegenüber metastasiertem Pankreaskarzinom (16,0 bzw. 6,5 Monate). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) belief sich auf 3,7 Monate. Grad-3/4-Toxizitäten traten bei 45,8% der Patienten auf. Die Wirksamkeitsergebnisse waren ebenso wie das Nebenwirkungsprofil vergleichbar mit den Daten der FOLFIRINOX-Zulassungsstudie. Die Autoren schlossen daher, dass Patienten ≥ 75 Jahre FOLFIRINOX nicht aufgrund des fortgeschrittenen Alters vorenthalten werden sollte.


Kolonkarzinom: Adjuvante HIPEC nicht effektiv

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder perforiertem Kolonkarzinom (Stadium T4) weisen ein hohes Risiko für die Entwicklung peritonealer Metastasen (PM) auf, für welche dann oft keine Therapieoptionen verbleiben. In der multizentrischen, randomisierten COLOPEC-Studie wurde untersucht, ob durch eine adjuvante hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) die Entwicklung von PM verhindert werden kann (3). Für die Studie wurden 204 Patienten rekrutiert und 1:1-randomisiert mit oder ohne HIPEC behandelt. Geprüft wurde eine adjuvante HIPEC mit Oxaliplatin (460 mg/m2, 30 min, 42° C, begleitend 5-FU/LV i.v.) binnen 5-8 Wochen nach Resektion des Primärtumors oder, bei 9% der Patienten, simultan zur Resektion. Primärer Endpunkt war ein PM-freies Überleben (PMFS) in Monat 18. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten betrug die Rate für Peritonealrezidive im Gesamtkollektiv 21%. In der Intention-to-treat (ITT)-Analyse, in die 202 Patienten einflossen, konnte kein signifikanter Unterschied bezüglich des PMFS zwischen den Studien-Armen festgestellt werden: 81% der Patienten im HIPEC- vs. 76% im Kontroll-Arm waren nach 18 Monaten ohne PM (HR=0,86; 95%-KI: 0,51-1,45; p=0,57). Trotz der deutlich geringeren Patientenzahl wurden Hinweise zu erhöhten postoperativen Komplikationen bei simultan statt zeitverzögert zur Resektion applizierter HIPEC gesehen (88% vs. 6%).


HCC: Potentielle Surrogatparameter für das OS

Basierend auf den Daten der Phase-III-Zulassungsstudie REFLECT, die bei 994 Patienten mit nicht resezierbarem Leberzellkarzinom (HCC) die Nichtunterlegenheit von Lenvatinib vs. Sorafenib im Hinblick auf das OS zeigen konnte, wurde in einer retrospektiven Post-hoc-Analyse jetzt die Assoziation zwischen objektivem Ansprechen (OR) gemäß mRECIST und dem OS bestätigt (4). Das OR erwies sich in einer multivariaten Analyse als signifikanter, vom Studien-Arm unabhängiger Prädiktor für das OS (HR=0,61; 95%-KI: 0,49-0,76; p<0,0001) und zeigte sich konsistent mit Ergebnissen aus früheren Studien. Als weitere Prädiktoren für das OS konnten u.a. eine makroskopische Infiltration der Pfortader (HR=1,37; p=0,0007), ein α-Fetoprotein (AFP)-Spiegel zu Baseline < vs. ≥ 200 ng/ml (HR=0,56; p<0,0001), 2 oder ≥ 3 vs. 1 Tumorareal (HR=1,40 bzw. HR=2,02; je p<0,0001), Lokalisation des Tumors (Leber: ja oder nein; HR=1,68; p=0,0022), mind. ein vorausgegangener Eingriff für das HCC (HR=0,84; p=0,0323) und eine Therapie mit Lenvatinib vs. Sorafenib (HR=0,86; p=0,0439) identifiziert werden. Als Fazit lässt sich ziehen, dass Patienten, die ein OR erreichen, potentiell ein längeres OS erwarten können. Mit Lenvatinib wurde in der REFLECT-Studie signifikant häufiger ein Ansprechen erreicht als unter Sorafenib (24% vs. 9% laut Prüfärzten; 41% vs. 12% laut unabhängigem Review-Komitee).
 
Abb. 1: REACH-2-Studie: OS bei HCC-Patienten mit vs. ohne AFP-Ansprechen (mod. nach (5)).
Abb. 1: REACH-2-Studie: OS bei HCC-Patienten mit vs. ohne AFP-Ansprechen (mod. nach (5)).


Das AFP-Ansprechen wurde auch in der Phase-III-Studie REACH-2 mit Ramucirumab in der Zweitlinientherapie als Surrogat für das OS untersucht. Erhöhte AFP-Spiegel sind bei HCC-Patienten mit einer schlechten Prognose assoziiert. Vice versa gibt es Hinweise darauf, dass ein AFP-Ansprechen mit einem längeren OS korreliert. In der Placebo-kontrollierten, 2:1-randomisierten REACH-2-Studie mit 292 Studienteilnehmern verlängerte Ramucirumab gegenüber Placebo beim fortgeschrittenen HCC die Zeit bis zur AFP-Progression und bis zum radiologischen Tumorprogress. Im Verlauf schien sich überdies der AFP-Anstieg zu verlangsamen. Gegenüber Placebo konnte ein signifikanter OS-Vorteil bei Patienten mit AFP ≥ 400 ng/ml belegt werden. Eine beim ASCO-GI präsentierte Analyse untersuchte das Verhältnis von AFP-Kinetik und OS nun genauer (5). Unabhängig vom Behandlungsarm waren Veränderungen des AFP-Spiegels signifikant sowohl mit der Tumorprogression als auch dem OS assoziiert (medianes OS bei Patienten mit gegenüber solchen ohne AFP-Ansprechen: 13,5 vs. 6,7 Monate; HR=0,47; 95%-KI: 0,34-0,66; p<0,0001) (Abb. 1). Auch war eine AFP-Progression in den Monaten 0-6 (p=0,008) oder Monate 6-12 (p=0,043) mit der Zeit bis zum Tumorprogress (TTP) korreliert. Ramucirumab verlängerte vs. Placebo sowohl die Zeit bis zur AFP-Progression (median 2,4 vs. 1,4 Monate; HR=0,42; p<0,0001) als auch bis zum radiologischen Tumorprogress (median 3,0 vs. 1,6 Monate; HR=0,43; p<0,0001). Auch in dieser Analyse gab es Hinweise darauf, dass der AFP-Anstieg verlangsamt wurde. Ungeachtet der Befunde, so die Autoren, bedarf es prospektiver Studien zur Bestätigung des Nutzens einer Bestimmung von AFP-Veränderungen im zeitlichen Verlauf als Prädiktor für das OS bei HCC-Patienten.

Dr. rer. nat. Ine Schmale

Quelle: ASCO-GI 2019

Literatur:

(1) Kojima T et al. ASCO-GI 2019; Abstract 2.
(2) Mizrahi JD et al. ASCO-GI 2019; Abstract 362.
(3) Klaver CEL et al. ASCO-GI 2019; Abstract 482.
(4) Kudo M et al. ASCO-GI 2019; Abstract 186.
(5) Finn RS et al. ASCO-GI 2019; Abstract 326.


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