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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. Januar 2018 Seite 1/2

Immuntherapie des fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms – wo stehen wir?

J. Trojan, Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum, Goethe-Universität, Frankfurt am Main.

Eine häufige Komplikation von Patienten mit Leberzirrhose ist die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) – weltweit eine der häufigsten Tumorerkrankungen mit steigender Inzidenz. Im fortgeschrittenen Tumorstadium ist die systemische Therapie mit dem 2007 in dieser Indikation eingeführten Multikinase-Inhibitor Sorafenib die derzeitige Standardbehandlung. Nach Progression unter einer Sorafenib-Therapie wurde im Frühjahr 2017 die Behandlung mit dem Multikinase-Inhibitor Regorafenib eingeführt, hierfür kommen allerdings nur relativ wenige Patienten in Betracht. Mit dem Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab wurde aufgrund der Daten der Phase-I/II-Studie CheckMate-040 Ende September 2017 das erste Immuntherapeutikum von der FDA für die Therapie von Sorafenib-vorbehandelten Patienten mit HCC zugelassen.
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Mit etwa 7.000 Neuerkrankungen im Jahr 2013 in Deutschland ist die Inzidenz des HCC weiter steigend. Sowohl die Tumortherapie als auch die Behandlung der zugrundeliegenden Lebererkrankung bzw. der Erhalt der Leberfunktion sind bei der Betreuung von Patienten mit HCC entscheidend. Die Therapie erfolgt Stadien-abhängig und häufig können operative Therapieverfahren aufgrund von Komorbiditäten, insbesondere einer eingeschränkten Leberfunktion, nicht zum Einsatz kommen. Als Systemtherapeutika für Patienten mit fortgeschrittenen Tumorstadien stehen in der Erstlinientherapie Sorafenib und als Zweitlinie für die Patienten, die eine Behandlung mit Sorafenib toleriert haben, Regorafenib zur Verfügung (1). Dies sind im klinischen Alltag jedoch relativ wenige Patienten.


Immuntherapeutika bei HCC

Das HCC ist ein inflammationsinduzierter Tumor und die Tumormutationslast ist verglichen mit anderen Tumoren relativ hoch (2). Deshalb setzt man große Hoffnungen in die Etablierung von Immuntherapeutika in dieser Indikation, insbesondere aufgrund der relativ guten Verträglichkeit der PD-1- und PD-L1-Inhibitoren. Dass eine Immuntherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen HCC prinzipiell funktionieren könnte, ist bereits in einer kleinen Kohorte von Patienten mit Hepatitis-C-Virus (HCV)-induziertem HCC gezeigt worden, die auf eine Behandlung mit dem Anti-CTLA-4-Antikörper Tremelimumab ansprachen (3).


Phase-I/II-Daten zu Nivolumab

In der Studie CheckMate-040 wurde in einer großen Gruppe von Patienten (Sorafenib-naiv oder -vorbehandelt) die Wirksamkeit des Immun-Checkpoint-Inhibitors Nivolumab gezeigt. Insgesamt sollen in dieser Multikohorten-Studie über 620 Patienten behandelt werden; die Ergebnisse für die Kohorten 1 (Dosis-Eskalation) und 2 (Expansion) – insgesamt 262 Patienten – wurden vor kurzem veröffentlicht (4). Über 90% der Patienten waren in einem fortgeschrittenen Tumorstadium, die Leberfunktion war quasi bei allen Patienten gut (Child-Pugh Stadium A). Im Rahmen der Dosis-Eskalation wurden zunächst Patienten mit nicht-viraler Genese (Alkohol, Fettleber-Hepatitis u.a.) und chronischer HCV in aufsteigender Dosierung von 0,1 mg/kg bis zu einer maximalen Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht Nivolumab-Dosis eingeschlossen.


Nivolumab auch bei chronischer Hepatitis B

Nachdem sich keine Sicherheitsbedenken zeigten, wurde die Rekrutierung der Patienten mit Hepatitis-B-Virus (HBV)-induziertem HCC begonnen. Alle diese Patienten mussten mit einer antiviralen Therapie behandelt sein und eine Viruslast von unter 100 IU/ml bei Studieneinschluss aufweisen. Bei diesen Patienten handelte es sich um die ersten Patienten mit chronischer HBV, die im Rahmen einer Studie mit einem Checkpoint-Inhibitor behandelt wurden. Bislang waren diese Patienten in anderen Indikationen immer gemäß Protokoll von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Es zeigten sich erwartungsgemäß keine erhöhten Raten von akuten Schüben einer HBV-Infektion.

 
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