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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. September 2019 CLL14-Studie: Zeitlich begrenzte, Chemotherapie-freie zielgerichtete Kombinationstherapie sicher und wirksam

Eine zeitlich begrenzte zielgerichtete Kombinationstherapie aus Venetoclax und Obinutuzumab kann bei älteren Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Komorbiditäten sicher angewendet werden und zeigte im Vergleich zu Chlorambucil + Obinutuzumab ein besseres Outcome hinsichtlich progressionsfreiem Überleben (PFS), Gesamtansprechrate (ORR), Rate an kompletten Remissionen (CR) und Rate an nicht nachweisbarer minimaler Rest-erkrankung (MRD-Negativität) – auch in allen relevanten Subgruppen wie z.B. IGHV-unmutiert oder TP53-mutiert (1).
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Nicht vorbehandelte CLL-Patienten wurden 1:1 randomisiert zu 6 Zyklen Obinutuzumab + Venetoclax (VenG), gefolgt von 6 Zyklen Venetoclax oder 6 Zyklen Obinutuzumab + Chlorambucil (ClbG), gefolgt von 6 Zyklen Chlorambucil. Der mediane CIRS-Score lag im VenG-Arm bei 9, in der ClbG-Gruppe bei 8, die mediane Kreatinin-Clearance betrug 65,2 ml/min bzw. 67,5 ml/min.

Auf die Kombination VenG sprachen mit 85% signifikant mehr Patienten an als auf ClbG (ORR: 71%; p=0,0007). Diese erreichten zudem häufiger eine CR (50% vs. 23%; p<0,0001). Auch beim primären Studienendpunkt, dem PFS, war die zielgerichtete Kombinationstherapie der Chemoimmuntherapie überlegen: Das 2-Jahres-PFS betrug im VenG-Arm 88%, im ClbG-Arm 64% (HR=0,38; 95%-KI: 0,23-0,53; p<0,0001). Dieser Benefit wurde auch bei Patienten mit TP53-Deletion und/oder -Mutation sowie mit unmutiertem IGHV beobachtet.

Mit der Kombination VenG wurden 3 Monate nach Beendigung der Therapie im Vergleich zu ClbG höhere Raten an MRD-Negativität (< 10-4; ASO-PCR) im peripheren Blut (76% vs. 35%) und Knochenmark (57% vs. 17%) gemessen. Auch der Anteil an MRD-Negativität bei CR war im VenG-Arm höher als im ClbG-Arm (PB: 42% vs. 14%; KM: 34% vs. 11%). Messungen mittels Next Generation Sequencing bestätigten, dass sich mit VenG hohe MRD-Negativitätsraten erzielen lassen: 3 Monate nach Therapieende waren 42% der peripheren Blutproben der VenG-Gruppe und 7% der ClbG-Gruppe MRD-negativ (< 10-6).

Das Sicherheitsprofil der Kombinationstherapien entsprach dem bekannten der Monotherapien. Die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Neutropenie (VenG vs. ClbG: 53% vs. 48%) und Infektionen (18% vs. 15%).

(um)

Quelle: Presidential Symposium „Fixed-duration Venetoclax plus Obinutuzumab improves progression-free survival and minimal residual disease negativity in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL) and comorbidities”, EHA, 14.06.2019, Amsterdam

Literatur:

(1) Fischer K et al. N Engl J Med 2019;380:2225-36.


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