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Medizin

13. November 2019 BRAF-mutiertes Melanom: Längeres Überleben unter Encorafenib + Binimetinib

Dank zielgerichteter Kombinationstherapien wie Encorafenib (BRAFTOVI®) + Binimetinib (MEKTOVI®) können Patienten mit einem nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom mit einer BRAFV600-Mutation heute länger überleben (1, 2). Erste Patientenfälle unterstreichen die bereits in Studien nachgewiesene Wirksamkeit der Kombination und machen deutlich, welchen Nutzen die Kombination schon in der Erstlinie haben kann. Darüber hinaus zeigen die Kasuistiken, wie effektiv Encorafenib + Binimetinib in den Verlauf einer stark fortgeschrittenen Erkrankung eingreifen kann. Die zielgerichtete Kombinationstherapie stellt damit auch im klinischen Praxisalltag bereits eine feste Größe dar. „Es ist erstaunlich, was heutzutage alles mit zielgerichteten Kombinationstherapien erreicht werden kann“, betonte Prof. Dr. Axel Hauschild, Kiel, beim Pierre-Fabre-Satellitensymposium auf dem 29. Deutschen Hautkrebskongress (ADO) in Ludwigshafen.
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1. Fall: Verlauf über 8 Jahre von der Melanom-Diagnose bis zur Systemtherapie

Univ.-Prof. Dr. med. Christoffer Gebhardt, UKE, präsentierte zunächst den Fall einer 65-jährigen Patientin, die nach Erstdiagnose eines malignen Melanoms im August 2007 mit einer Lymphknotenmetastase bei unbekanntem Primärtumor vorstellig wurde. Bei Dissektion des Lymphknotens wurde eine BRAFV600E-Mutation festgestellt, es folgte eine einjährige adjuvante Hochdosis-Interferon-α2b-Therapie und regelmäßiges Follow-Up. 2012 wurden operable Metastasen des Melanoms in Lymphknoten und Milz festgestellt und reseziert. Im August 2015 wurde im Follow-Up erneut ein Progress des Melanoms diagnostiziert, die Metastasierung war nun jedoch sowohl in den Lymphknotenlokalisationen als auch auf die Leber und Weichteilgewebe weiter ausgedehnt, so dass nun eine Systemtherapie nötig wurde.

Stabilisierung durch Systemtherapien über 4 Linien

Mittels einer zielgerichteten Therapie mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib ab August 2015 konnte zunächst eine partielle Remission erzielt werden, die Erkrankung blieb ab November 2016 zumindest stabil. 2 Jahre nach Therapiebeginn – im August 2017 – folgte allerdings eine erneute Krankheitsprogression in der Leber. Nachfolgende Therapieversuche mit Pembrolizumab (3 Monate; neue Lebermetastasen), gefolgt von Vemurafenib + Cobimetinib (1 Monat; zusätzliche Haut-Metastasen) und Nivolumab + Ipilimumab (stabile Erkrankung über 8 Monate) erzielten keinen langfristigen Erfolg. Im November 2018 entwickelte sich die Erkrankung dramatisch: Zusätzlich zur bestehenden Metastasierung in Leber und Weichteilgewebe wurden bei der Patientin multiple weitere Haut- sowie erstmalig auch Hirnmetastasen festgestellt.

Einsatz der modernen BRAF-/MEK-Inhibitor-Kombination

Wenige Wochen nach der Zulassung von Encorafenib + Binimetinib wurde die Patientin auf die Kombination umgestellt. „Nach dem Wechsel spürte die Patientin bereits nach 2-3 Wochen eine beginnende Verkleinerung der kutanen Filiae“, stellte Gebhardt heraus. Nach 2 Monaten konnte eine deutliche Regression der Hautmetastasen verzeichnet werden. Im Staging 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Encorafenib + Binimetinib zeigten die MRT- und CT- Untersuchungen eine partielle Remission der Lebermetastasen sowie die komplette Remission der intrakraniellen Metastasen. „Aktuell – nach 10 Monaten Therapie – nähert sich die Patientin immer mehr einer kompletten Remission (CR), die Behandlung wird dabei gut vertragen. Das ist ein sehr erfreulicher Fall“, schloss Gebhardt.

2. Fall: Langzeitansprechen in der Erstlinie bei Lebermetastasierung

Einen weiteren Fall stellte PD Dr. Lisa Zimmer, Essen, vor: Es handelte sich um einen 49-jährigen Patienten, der im Rahmen der COLUMBUS-Studie  die Kombination von Encorafenib und Binimetinib erhielt. Im Mai 2013 wurden bei ihm ein kutanes Melanom im Kopfbereich und 2 Lymphknoten-Filiae mit nachgewiesener BRAFV600K-Mutation diagnostiziert. Nach der Operation wurde er zunächst im Rahmen einer anderen klinischen Studie adjuvant behandelt. Geplant war die Therapie für ein Jahr, nach etwa 8 Monaten wurden bei der Kontrolle im MRT singuläre Leberfiliae und parakolische Lymphknoten-Filiae beobachtet. Wie sich bei Entblindung herausstellte, war der Patient auf den Placebo-Arm randomisiert worden. Die Laktat-Dehydrogenase (LDH) und das Protein S100 waren jedoch normwertig. Anschließend wurde der Patient Ende Mai 2014 in die COLUMBUS-Studie aufgenommen und in den Encorafenib/Binimetinib-Arm randomisiert.

Partielles Ansprechen bereits nach 8 Wochen

Im ersten Staging nach 8 Wochen Therapie konnte bereits ein partielles Ansprechen mit Tumorregression >50% festgestellt werden, welches sich im Verlauf des kommenden Jahres immer weiter vertiefte. Im Oktober 2015 wurde eine CR erreicht. „Trotz CR kann es bei zielgerichteten Kombinationstherapien zu einem Rückfall kommen, daher haben wir die Therapie bei guter Verträglichkeit fortgesetzt“, betonte Zimmer.

Management der Nebenwirkungen mit Therapieleitfaden

Während der Therapie waren eine zeitweise Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Fatigue und Myalgien als relevante Nebenwirkungen eingetreten, bekannte MEK-Inhibitor-assoziierte und gut handhabbare Nebenwirkungen. Bei solchen Nebenwirkungen gibt der Therapieleitfaden konkrete Anweisungen zum Management, wie Zimmer am Beispiel der okulären Ereignisse ausführte. Beim letzten Staging im August 2019 konnte weiterhin eine fast 4 Jahre andauernde CR festgestellt werden. Der Visus ist aktuell nicht mehr beeinträchtigt. „Ich denke, dieser Patient gehört zu den Langzeit-Ansprechern – und was auch erfreulich ist, dass er die Therapie mit entsprechenden Nebenwirkungen gut vertragen hat“, lautete das Fazit von Zimmer.

COLUMBUS-Studie belegt konstanten Überlebensvorteil

Seit gut einem Jahr können Patienten mit einem nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom mit einer BRAFV600-Mutation von einer Therapie mit Encorafenib + Binimetinib profitieren (1, 2). Ein Update der COLUMBUS-Studie mit einem medianen Follow-Up von vier Jahren bestätigte kürzlich, dass die Kombinationstherapie ein deutlich längeres medianes Gesamtüberleben und Vorteile hinsichtlich der Sicherheit sowie Verträglichkeit im Vergleich zur BRAF-Inhibitor-Monotherapie mit Vemurafenib aufweist (3). Der Unterschied beim progressionsfreien Überleben (PFS) ist mit median 14,9 versus 7,3 Monate (HR: 0,51; 95%-KI: 0,39-0,67) im Vergleich zu vorherigen Auswertungen konstant geblieben (4, 5). Insgesamt überlebten nach 4 Jahren 39% vs. 25% der Patienten (HR: 0,61; 95%-KI: 0,48-0,79). Auch die Gesamtansprechrate blieb konstant und lag nach 4 Jahren bei 76% für Encorafenib + Binimetinib und bei 49% für Vemurafenib (nach lokaler Bewertung). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter der Kombinationstherapie (alle Grade) waren Übelkeit (44%), Durchfall (39%), Erbrechen (32%), Fatigue (30%), Arthralgie (29%), Erhöhung der Creatin-Phosphokinase (26%), Kopfschmerzen (26%) und Verstopfung (25%). Substanz-typische Erscheinungen, die ein regelmäßiges Monitoring erfordern, wie eine erhöhte Photosensitivität oder eine Pyrexie wurden unter Encorafenib + Binimetinib mit eher geringer Häufigkeit beobachtet (3).

Quelle: Pierre Fabre

Literatur:

(1) Fachinformation BRAFTOVI®. Pierre Fabre Médicament. April 2019.
(2) Fachinformation MEKTOVI®. Pierre Fabre Médicament. November 2018.
(3) Liszkay G et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 9512) und Posterpräsentation.
(4) Dummer R et al. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-15.
(5) Dummer R et al. Lancet Oncol 2018; 19(10): 1315-27.


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