Zanubrutinib

Seit 2024 ist der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Zanubrutinib in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab für die Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) follikulären Lymphoms (FL) nach mindestens 2 Vortherapien zugelassen. Die Zulassung basiert auf den Daten der Phase-II-Studie ROSEWOOD, deren finale Analyse nun beim Jahrestreffen der American Society of Hematology (ASH) 2025 vorgestellt wurde. Auch mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von fast 3 Jahren bestätigte sich das günstige Nutzen-Risiko-Profil von Zanubrutinib plus Obinutuzumab. Die Kombination zeigte sich gegenüber einer Obinutuzumab-Monotherapie hinsichtlich des Ansprechens auf die Therapie und des progressionsfreien Überlebens weiterhin signifikant überlegen.

Für Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und genetischen Risikofaktoren stehen zielgerichtete Therapien mit Inhibitoren des BCL2-Proteins (BCL2i) und der Bruton-Tyrosinkinasen (BTKi) zur Verfügung. Genetische Risikofaktoren beeinflussen die Therapieentscheidung in der Erstlinie und erfordern eine detaillierte Patientenstratifizierung.

Im Rahmen der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 wurden jüngste Erkenntnisse zu Therapieoptionen für verschiedene maligne B-Zell-Erkrankungen vorgestellt – u.a. neue Daten zu Zanubrutinib. Präsentiert wurden zudem Daten zum BTK chimeric degradation activation compound (CDAC) BGB-16673.

Auch Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTKi) der zweiten Generation gehen mit kardiovaskulären Risiken einher, doch gibt es offenbar Unterschiede zwischen verschiedenen Substanzen. Eine bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 präsentierte retrospektive Studie verglich die beiden Zweitgenerations-BTKi Acalabrutinib und Zanubrutinib hinsichtlich des Auftretens kardiovaskulärer Ereignisse unter der Therapie (1). Analysiert wurden die Daten von Erkrankten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinzelligem B-Zell-Lymphom (SLL), die in den USA in im ambulanten Setting behandelt worden waren. Die Daten legen eine verminderte kardiovaskuläre Toxizität unter Acalabrutinib gegenüber Zanubrutinib nahe.

Die Haarzellleukämie (HZL) ist eine seltene Erkrankung des lymphatischen Systems. Bei frühzeitiger Diagnose und leitliniengerechter Therapie auf der Basis von Purin-Analoga haben Patient:innen eine normale Lebenserwartung. Kritisch diskutiert werden derzeit die Intensivierung der Therapie mit Anti-CD20-Antikörpern, der Ersatz der Chemotherapie durch BRAF-Inhibitoren, die Therapieoptionen nach mehrfachem Rezidiv, die optimale supportive Therapie, das Monitoring sowie die Klassifikation der HZL-Variante. Da die HZL eine chronische Erkrankung ist, müssen Patient:innen lernen, diese Leukämie in ihr Leben zu integrieren. Offener Zugang zu Informationen inklusive Zweitmeinung und Unterstützung durch andere Patient:innen in der Selbsthilfe erleichtern den Umgang mit der Erkrankung.

Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) werden seit Jahren schwerpunktmäßig Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) eingesetzt. Eine Real-World-Auswertung, die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago vorgestellt wurde, zeigt nun, dass die Zweitgenerations-Substanz Zanubrutinib weniger kardiale und therapielimitierende Nebenwirkungen aufweist als der Prototyp dieser Substanzklasse (1).

Eine Metaanalyse untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit unterschiedlicher Therapien mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) bei chronisch-lymphatischer Leukämie und zeigte insgesamt hohe Gesamtüberlebensraten und progressionsfreie Überlebensraten sowohl mit BTKi-Monotherapien als auch mit Kombinationstherapien.

Die Europäische Kommission hat den Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab für die Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) follikulären Lymphoms (FL) nach mindestens 2 vorherigen Therapielinien zugelassen. Grundlage der Zulassung war die Phase-II-Studie ROSEWOOD, in der Zanubrutinib plus Obinutuzumab mit einer Obinutuzumab-Monotherapie verglichen wurde. Patient:innen, die Zanubrutinib mit Obinutuzumab (ZO) erhielten, sprachen in der Studie signifikant besser auf die Behandlung an als unter der Monotherapie mit Obinutuzumab (O) und zeigten auch beim progressionsfreien Überleben (PFS) Vorteile (1). Insgesamt konnte für ZO ein günstigeres Nutzen-Risiko-Profil nachgewiesen werden. Zanubrutinib ist in der Europäischen Union bereits für die Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und bestimmte Fälle des Marginalzonenlymphoms (MZL) sowie bei Morbus Waldenström (MW) zugelassen (2).

Patient:innen mit B-Zell-Malignomen, die den Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Acalabrutinib nicht vertragen, können durch den Wechsel zu Zanubrutinib einen klinischen Nutzen erzielen, so die auf dem ASH 2023 vorgestellten aktuellen Ergebnisse einer laufenden Phase-II-Studie (BGB-3111-215; NCT04116437). Bei fast zwei Drittel der mit Zanubrutinib behandelten Personen traten Unverträglichkeiten wie unter Acalabrutinib nicht erneut auf, und bei 96% der Teilnehmer:innen ließ sich eine Kontrolle der Erkrankung erreichen (1).

Seit der Zulassung von Ibrutinib 2013 in den USA und 2014 in der EU haben Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) die Therapielandschaft bei verschiedenen Lymphom-Entitäten, wie der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL), dem Mantelzell-Lymphom (MCL) und dem Morbus Waldenström revolutioniert. Während die 5-Jahres-Überlebensrate von Patient:innen mit CLL in den 1970er Jahren noch bei 65,1% lag, hat sich dieser Wert auf 87,2% im Jahr 2021 durch die neuen zielgerichteten Therapien verbessert, wie Daten des Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) Program des National Cancer Institute der USA zeigen. Außerdem zeichnet sich die BTKi-Therapie durch eine geringe Toxizität aus, von der vor allem ältere Patient:innen profitieren. Auf einem Symposium im Rahmen der Jahrestagung 2023 der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO) gaben Expert:innen einen Überblick zu den BTKi-Therapien der nächsten Generation und zum Umgang mit auftretenden Nebenwirkungen.

Seit der Zulassung von Ibrutinib 2013 in den USA und 2014 in der EU haben Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) die Therapielandschaft bei verschiedenen Lymphom-Entitäten, wie der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL), dem Mantelzell-Lymphom (MCL) und dem Morbus Waldenström revolutioniert. Während die 5-Jahres-Überlebensrate von Patient:innen mit CLL in den 1970er Jahren noch bei 65,1% lag, hat sich dieser Wert auf 87,2% im Jahr 2021 durch die neuen zielgerichteten Therapien verbessert, wie Daten des Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) Program des National Cancer Institute der USA zeigen. Außerdem zeichnet sich die BTKi-Therapie durch eine geringe Toxizität aus, von der vor allem ältere Patient:innen profitieren. Auf einem Symposium im Rahmen der Jahrestagung 2023 der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO) gaben Expert:innen einen Überblick zu den BTKi-Therapien der nächsten Generation und zum Umgang mit auftretenden Nebenwirkungen.

Der Morbus Waldenström ist eine seltene Unterform von Lymphdrüsenkrebs, die sich im Regelfall durch einen chronischen Verlauf auszeichnet. Leider kann die Erkrankung mit den aktuell zur Verfügung stehenden Standardtherapien nicht geheilt werden. Unter der Leitung von Prof. Dr. Christian Buske, Ärztlicher Direktor und Leiter des Instituts für Experimentelle Tumorforschung am Universitätsklinikum Ulm (UKU), wurde nun in einer neuen Studie die Wirksamkeit einer milden Immunchemotherapie bei Morbus Waldenström überprüft. Die Studienergebnisse zeigten, dass diese eine sehr gut verträgliche und sehr wirksame Therapie bei zuvor unbehandelten Patient:innen mit Morbus Waldenström darstellt.

Die Wahl der Rezidivtherapie für Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) hängt von verschiedenen Faktoren ab. Dazu gehören klinische Parameter wie die Art der Primärtherapie und das Ansprechen darauf, aber auch Gründe für den Therapieabbruch, wie Progression oder Unverträglichkeit – und immer wichtiger – die Patientenpräferenz.

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) nimmt sehr heterogene Verläufe. Im CLL-Management haben zielgerichtete Therapien wie Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi), BCL-2-Inhibitoren und Anti-CD20-Antikörper der Chemo­immuntherapie (CIT) inzwischen den Rang abgelaufen. Die neuen Substanzen greifen in B-Zell-Rezeptor-Signalübertragung und Zelltod-Regulation ein, sind aber vor Resistenzentwicklung noch nicht gefeit. Ein umfassendes CLL-Profiling könnte tiefere Einblicke in die Onkogenese der CLL bieten sowie Therapieentscheidungen und Verlaufsprognosen bereichern.

Marginalzonenlymphome (MZL) gehören zur Familie der indolenten B-Zell-Lymphome und machen etwa 8-12% aller Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) aus. Mit einer geschätzten Inzidenzrate von 20-30/1 Million/Jahr sind MZL sehr selten. Das mediane Alter bei Diagnose liegt bei ca. 65 Jahren. Speziell für MZL-Patient:innen waren bis Oktober 2022 in Deutschland keine Arzneimittel zugelassen. Das hat sich seit dem 28.10.2022 geändert: An diesem Tag wurde der Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor Zanubrutinib zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit MZL zugelassen, was einen bedeutenden Meilenstein für die Betroffenen darstellt.

 

Die Tablettenformulierung von Acalabrutinib ist in der Europäischen Union (EU) für die Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen worden (1). Die Zulassung basiert auf den ELEVATE-PLUS-Studien. Diese zeigen, dass die Acalabrutinib-Kapsel- und -Tablettenformulierungen bioäquivalent sind (2). Die Filmtabletten sind ab dem 15. März 2023 im Markt verfügbar. Sie können zusammen mit Magensäure-reduzierenden Wirkstoffen verabreicht werden, was die Therapieoptionen für viele Patient:innen erweitert (2).

Marginalzonenlymphome (MZL) gehören zur Familie der indolenten B-Zell-Lymphome und machen etwa 8-12% aller Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) aus. Mit einer geschätzten Inzidenzrate von 20-30/1 Million/Jahr sind MZL sehr selten. Das mediane Alter bei Diagnose liegt bei ca. 65 Jahren. Speziell für MZL-Patient:innen waren bis Oktober 2022 in Deutschland keine Arzneimittel zugelassen. Das hat sich seit dem 28.10.2022 geändert: An diesem Tag wurde der Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor Zanubrutinib zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit MZL zugelassen, was einen bedeutenden Meilenstein für die Betroffenen darstellt.

 

In der Late Breaking Abstract-Sitzung werden die aus Sicht der American Society of Hematology (ASH) beeindruckendsten 6 Studien präsentiert. Im Folgenden finden Sie eine kurze Zusammenfassung der wichtigsten Studienergebnisse.

Zanubrutinib wurde 2022 von der Europäischen Kommission zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit Marginalzonenlymphom (MZL) und mit therapie-naiver (TN) oder rezidivierter/refraktärer (r/r) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen. Im Rahmen einer Pressekonferenz wurde der positive Nutzen des Wirkstoffs für beide Indikationen betont.