Tumormarker | Beiträge ab Seite 3

Bedingt durch die Corona-Pandemie fand „Onkologie VirtuOS“ von Roche ebenso wie der ASCO-Kongress als rein virtuelles Seminar statt. Vom 01. bis 03.06.2020 diskutierten Experten die wichtigsten Sessions der ASCO^® 2020 Annual Meeting Videos, die Sie in unserer Infothek unter www.med4u.org/17245 weiterhin ansehen können. JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit Prof. Dr. Arthur Gerl, München, über personalisierte Medizin und seltene Tumoren wie das CUP-Syndrom.

Die Therapie des Ovarialkarzinoms gilt als eine besondere Herausforderung. Das Ovarialkarzinom macht 3,2% aller bösartigen Neubildungen bei Frauen aus und ist bei ihnen für 5,3% aller Krebstodesfälle verantwortlich. Das Lebenszeitrisiko von Frauen, an Eierstockkrebs zu erkranken, liegt bei etwa 2,7%. Weltweit ist eine steigende Inzidenz der Erkrankung festzustellen. 5-10% aller Fälle treten vor dem 45. Lebensjahr auf und ca. 75% werden erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Der Anteil epithelialer Tumoren beträgt 90-95%; der Rest teilt sich in Keimzell- und Keimstrangstromatumoren auf. Das Ovarialkarzinom war 2018 verantwortlich für 4,4% aller onkologischen Todesursachen bei Frauen (1). Zwei Drittel der Todesfälle sind zurückzuführen auf das high-grade seröse Ovarialkarzinom. Das FIGO-Stadium und mögliche Komorbiditäten sind die wichtigsten Prädiktoren für die Mortalität.

Das hepatoide Adenokarzinom ist eine sehr seltene, aggressive Tumorentität mit infauster Prognose. Es handelt sich um ein primär extrahepatisches Adenokarzinom mit histologischen und immunhistochemischen Eigenschaften eines hepatozellulären Karzinoms (Expression von Alpha-Fetoprotein (AFP) und HepPar1). Präsentiert wird der Fall eines 75-jährigen männlichen Patienten mit einer aktiven Hepatitis-C (HCV) und einer chronischen Hepatitis-B-Infektion (HBV), welcher durch progrediente Übelkeit und ein Druckgefühl im rechten Mittel-Unterbauch klinisch auffällig wurde. Nach einer umfangreichen Diagnostik zeigte sich in der Bildgebung ein ausgedehnter pankreatischer Tumor mit einer begleitenden Lymphadenopathie und einer diffusen metastatischen Leberbeteiligung. Durch eine sonographisch gesteuerte Punktion gelang die histologische Sicherung eines AE1-3, CK7/20, Glypican-, HepPar1- und AFP-positiven hepatoiden Karzinoms des Pankreas (pT4 cN2 cM1). Ein operatives Vorgehen war aufgrund des ausgedehnten Befundes nicht möglich, weshalb der Patient in palliativer Intention analog einzelner Fallstudien nach dem modifizierten FOLFIRINOX-Schema behandelt wurde. Während der Therapie konnte radiomorphologisch eine Krankheitsstabilisierung (stable disease) festgestellt werden, wobei sich die Tumormarker AFP, CEA und CA19-9 auf einem konstant hohen Niveau hielten. Auf ausdrücklichen Wunsch des Patienten wurde nach insgesamt 8 Zyklen eine Therapiepause vereinbart, wodurch es zu einem massiven, nicht mit dem Leben vereinbarenden Progress des Karzinoms kam und der Patient 7 Monate nach der Erstdiagnose verstarb. Die Veröffentlichung dieses Falls soll dazu genutzt werden, künftig statistisch gestützte Aussagen zum klinischen Verhalten, der Prognose und zu Therapieoptionen machen zu können.

Die CAR-T Zelltherapie wurde in der Europäischen Union für Patienten mit lebensbedrohlichen Blutkrebserkrankungen wie dem Diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom zugelassen. Diese zu den Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) gehörende Erkrankung macht über 30% der weltweit diagnostizierten NHL aus.

Keimzelltumoren des Hodens sind zwar eine seltene Tumorerkrankung, stellen allerdings die häufigste bösartige solide Tumorerkrankung bei Männern im Alter bis zu 40 Jahren dar. Seit Einführung Cisplatin-basierter Kombinationschemotherapien in den 1980er Jahren erreichen die Heilungsraten selbst bei metastasierter Erkrankung je nach Stadium 50% bis > 90%. Bessere Therapieoptionen im Erkrankungsrezidiv, inklusive der Hochdosischemotherapie, haben die Heilungsaussichten in den vergangenen Jahrzehnten weiter verbessert. Zielgerichtete Therapiestrategien spielen bisher keine Rolle in der Behandlung von Hodentumoren. Eine leitlinienkonforme, stadienadaptierte Therapiedurchführung ist Grundvoraussetzung, um die exzellenten Heilungsaussichten zu wahren und Spätfolgen bei Keimzelltumor-Überlebenden zu minimieren. Insbesondere fortgeschrittene Erkrankungsstadien und Erkrankungsrückfälle sollten an erfahrenen Zentren behandelt werden.

Patientenbezogene Fragestellungen nehmen im Berufsverband Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen e.V. (BNGO) schon immer eine wichtige Rolle ein. Daher führt der BNGO auch alle 2 Jahre eine Befragung zur Zufriedenheit bei Patientinnen durch, die in BNGO-Praxen behandelt werden. Die nächste Befragungswelle steht kurz bevor. Viele Mitglieder des BNGO beteiligen sich jedoch auch an anderen Umfragen – wie z.B. den EXPRESSION-Studien der Nord-Ostdeutschen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie e.V. (NOGGO). Hierzu befragten wir Dr. Gülten Oskay-Özcelik aus der Praxisklinik Krebsheilkunde für Frauen in Berlin, die im BNGO und in der NOGGO aktiv ist.

Die neuronenspezifische Enolase (NSE) im Serum gilt bei diversen Tumorentitäten bereits als etablierter Tumormarker. Beim Merkelzellkarzinom (MCC) war bislang kein geeigneter Biomarker bekannt, wobei hier besonders seit der Einführung der Immuntherapie ein erhöhter Bedarf bestand. Nun konnte gezeigt werden, dass beim MCC die NSE-Serum-Level mit der Tumorlast korrelieren und Vorhersagen bezüglich einer Progression erlauben sowie unter einer Immuntherapie Responder von Nicht-Respondern unterscheiden können.

Nach wie vor ist die Resektion des Pankreaskarzinoms die Voraussetzung für eine kurative Therapie des lokal resektablen, nicht metastasierten Pankreaskarzinoms (1). Bisweilen galt, dass lediglich ca. 20% der Fälle primär resektabel sind und ca. 80% der Fälle bei Diagnosestellung ein lokal fortgeschrittenes bzw. metastasiertes Krankheitsbild zeigen. Im Rahmen neoadjuvanter und multimodaler Therapiekonzepte zeigen sich jedoch aktuell immer häufiger Patienten, bei denen die Einschätzung der Resektabilität neu beurteilt werden muss. Dies führt dann häufig doch zu einer chirurgischen Exploration mit dem Ergebnis einer Resektion des Tumors. Somit stellt sich die Frage, ob der Begriff der Resektabilität neu zu definieren ist (2).

Ist nach initialer Diagnose eines Pankreaskarzinoms keine kurative Resektion möglich, wird dem Patienten eine systemische chemotherapeutische Behandlung neben einer besten unterstützenden Behandlung zur Prognoseverbesserung angeboten. Unbehandelt führt die aggressive Erkrankung innerhalb von 2-4 Monaten zum metastatischen Organversagen und Tod. Zu den Hauptbestandteilen der besten unterstützenden Behandlung gehören eine adäquate Schmerztherapie, Empfehlungen zur Ernährungstherapie, das Angebot einer psychoonkologischen Unterstützung sowie die soziale Absicherung in der veränderten Situation.

Das Cholangiokarzinom (CCA) gilt trotz einer steigenden Inzidenz weiterhin als seltene Tumorentität. Aufgrund eines klinisch oft lange inapparenten Verlaufs und fehlender Strategien zur Früherkennung ist zum Zeitpunkt der Diagnose häufig bereits eine chirurgische Resektion nicht mehr möglich, sodass palliative Therapiekonzepte im Vordergrund stehen. Die Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin stellt zwar weiterhin den Standard dar, erste Studien mit molekularen Ansätzen in selektionierten Patientenkollektiven sind jedoch sehr vielversprechend und unterstreichen den Einzug der personalisierten Medizin in die Therapie des CCA sowie die zunehmende Bedeutung einer frühzeitigen genetischen Diagnostik. Darüber hinaus finden auch lokale Therapiekonzepte vermehrt Berücksichtigung, deren Stellenwert innerhalb von Studien evaluiert werden muss. Dieser Artikel fasst die aktuellen Therapiemöglichkeiten zusammen mit einem Schwerpunkt auf systemischen Therapiestrategien.

Das Neuroblastom ist ein Tumor des sympathischen Nervensystems und mit 120 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland der häufigste extrakranielle solide Tumor des Kindesalters. Das Neuroblastom zeichnet sich durch eine extreme klinische Heterogenität aus. Bei Säuglingen und Kindern mit lokalisierten Tumoren kommt es häufig zu einer spontanen Regression des Tumors, aus der eine exzellente Langzeitprognose resultiert. Dagegen zeichnen sich metastasierte Neuroblastome bei Kindern jenseits des 18. Lebensmonats oft durch ein aggressives Wachstum aus; diese Patienten haben auch heute noch eine ungünstige Prognose. Entsprechend der unterschiedlichen Verlaufsformen variieren die Behandlungsstrategien zwischen einem Wait-and-see-Ansatz und hoch-intensiven multimodalen Therapien. Das Ziel zukünftiger Studien ist eine verbesserte Abschätzung des individuellen Patientenrisikos und die Etablierung wirksamerer Therapiestrategien für Hochrisiko-Patienten.

Durch die Einführung neuer Behandlungsoptionen ist die Wahl der optimalen Therapie für Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom in den vergangenen Jahren zunehmend komplizierter geworden. Hinzu kommt ein Wirkverlust dieser Therapien durch das Auftreten neuartiger Resistenzen im Behandlungsverlauf. Zur Entwicklung eines optimalen, individualisierten Therapiekonzepts werden daher dringend Biomarker benötigt. Nur so kann eine Resistenzentwicklung frühzeitig erkannt werden. Dies ermöglicht es, Patienten unwirksame Therapien und damit verbundene Nebenwirkungen zu ersparen. Neben einer Auswahl klassischer Biomarker wie Prostata-spezifisches Antigen (PSA) und Alkalische Phosphatase (ALP) werden im Rahmen dieses Übersichtsartikels auch vielversprechende künftige Biomarker wie zirkulierende Tumorzellen, zellfreie Tumor-DNA, Androgenrezeptor (AR)-Mutationen und Splice-Varianten, Mikrosatelliteninstabilität, DNA-Reparaturmechanismusdefekte sowie Marker für eine Trans-/Entdifferenzierung vorgestellt.

In der Therapie des Magenkarzinoms führt der Fortschritt der laparoskopischen Chirurgie zunehmend zu minimal-invasiver Chirurgie (MIC). Fragen bestehen insbesondere hinsichtlich der laparoskopischen D2-Lymphadenektomie (LAD) und der Radikalität und Sicherheit beim fortgeschrittenen Magenkarzinom. Die Inzidenz und Mortalität des Magenkarzinom sind in Deutschland rückläufig. Trotz dieser positiven Entwicklung bleibt die Prognose für Magenkarzinom-Patienten weiterhin schlecht. Das relative 5-Jahres-Überleben liegt bei lediglich 31-33% (1). Bereits zum Zeitpunkt der Diagnose findet man bei einem Großteil der Patienten ein fortgeschrittenes Karzinom. Bei nur 22% der Patienten ist das Karzinom bei Diagnose auf den Magen begrenzt. Rund 39% der Patienten zeigen eine Infiltration in angrenzendes Gewebe und weitere 40% weisen ein metastasiertes Krankheitsstadium auf (1). Rund 24%-54% der Magenkarzinom-Patienten entwickeln nach kurativer Resektion im weiteren Krankheitsverlauf ein Tumorrezidiv. Diese treten bei etwa 25% in Form von Lokalrezidiven und bei 75% in Form von metachronen Metastasen auf (2, 3). Eine kurative Behandlung setzt die Entfernung des Magens inklusive der regionalen Lymphknoten voraus. Das Standardvorgehen erfolgte in der Vergangenheit durch eine mediane Laparotomie. Die MIC hat durch das minimale Bauchwandtrauma bei vielen ausgedehnten Eingriffen eine deutliche schnellere Rekonvaleszenz der Patienten bewirkt, ist ein sicheres Verfahren und hat sich auch für die Chirurgie des oberen Gastrointestinaltraktes bewährt. In dieser Arbeit sollen verschiedene Aspekte und Limitationen der MIC beim Magenkarzinom dargestellt werden.

Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinom stellen nach wie vor eine therapeutische Herausforderung dar. Etwa 8.000 Frauen erkranken in Deutschland pro Jahr an einem Ovarialkarzinom. Es ist die siebthäufigste maligne Erkrankung der Frau – und zugleich die Entität mit der schlechtesten Prognose (239.000 Fälle und 152.000 Todesfälle in 2012). Die Inzidenzrate ist in entwickelten Ländern am höchsten und übersteigt 7,5 pro 100.000 Einwohner (1). Bis dato gibt es keine effektiven Screening-Methoden, um den Tumor im Frühstadium zu diagnostizieren und somit die Mortalität zu reduzieren (2). Sowohl Transvaginalultraschall als auch die Bestimmung von CA-125 im Serum eignen sich nicht (3). In der präoperativen Diagnostik haben sich bildgebende Verfahren als wenig sensitiv erwiesen, vor allem auch in der Beurteilung der Peritonealkarzinose, sodass hier nach wie vor die chirurgische Exploration der Goldstandard zum Staging bleibt. Aufgrund der diffusen Symptomatik haben zwei Drittel der Patientinnen bei Diagnosestellung bereits eine diffuse Peritonealkarzinose (4).

Die Rolle der PARP-Inhibition in der Therapie des Ovarialkarzinoms entwickelt sich derzeit mit großer Dynamik. Für die Erhaltungstherapie des Platin-sensiblen high-grade serösen Ovarialkarzinomrezidivs steht mit Niraparib (Zejula^®) ein PARP-Inhibitor zur Verfügung, der unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus eingesetzt werden kann. Mittlerweile gibt es auch vielversprechende erste Daten zur Kombination von Niraparib mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab beim Platin-resistenten Ovarialkarzinomrezidiv. Relevante Aspekte in der Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs und aktuelle Daten zu Niraparib wurden auf einem Symposium von Tesaro Bio im Rahmen der 27. Wissenschaftlichen Tagung der Österreichischen Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) 2018 unter dem Vorsitz von Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Innsbruck, vorgestellt. Marth präsentierte auch den Fallbericht einer Patientin mit rezidiviertem Ovarialkarzinom ohne BRCA-Mutation, die sich seit über 3 Jahren unter Erhaltungstherapie mit Niraparib in kompletter Remission befindet.

Bei einem großen Teil onkologischer Patienten ist eine Heilung aufgrund eines fortgeschrittenen Tumorstadiums nicht mehr möglich. Die palliativen Therapien können medikamentös konservative, interventionell endoskopische oder radiologische, aber auch radioonkologische und chirurgische Behandlungen beinhalten. Die chirurgischen Therapien können zwei unterschiedliche Ziele verfolgen: Erstens, die Behandlung tumorassoziierter Symptome und Komplikationen zur Verbesserung der Lebensqualität und Zweitens, die zytoreduktiven Verfahren, die zu einer Lebenszeitverlängerung der Patienten beitragen können. Im Vordergrund der chirurgischen Verfahrenswahl steht die Abwägung zwischen zu erwartendem Nutzen für Lebensqualität und Lebenszeitverlängerung und der Eingriff-spezifischen Morbidität und Mortalität, der Hospitalisierungs- und Rekonvaleszenzzeit.

Seit der Zulassung von Niraparib (Zejula^®) im November 2017 kann allen Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom, die auf die Platin-basierte Rezidivtherapie angesprochen haben, eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor angeboten werden. Die Bestimmung des BRCA-Mutationsstatus ist nicht notwendig. Ein Lunch-Symposium im Rahmen des 10. Kongresses für Gynäkologie und Geburtshilfe informierte über die Daten der Zulassungsstudie, aktuelle Auswertungen und das Therapiemanagement.

Nachdem das letzte Jahrzehnt der Onkologie ganz im Zeichen der molekular stratifizierten Therapie stand, bricht nun offenbar die Ära der Immunonkologie an. Für beide Therapiekonzepte ist das Verständnis molekulargenetischer Aspekte der Tumorzelle von grundlegender Bedeutung. Einen Großteil des molekulargenetischen Erkenntnisgewinns der letzten Jahre haben wir modernen NGS (Next Generation Sequencing)-basierten Sequenzierungsmethoden zu verdanken, welche die molekularpathologische Diagnostik auf breiter Basis verändert hat. Anschaulich wird dies an folgendem Beispiel: Im Rahmen des humanen Genomprojekts (1990 bis 2003) wurden die ca. 25.000 Gene eines Menschen mittels Sanger-Sequenzierung innerhalb von etwa 13 Jahren komplett sequenziert. Die gleiche Leistung bieten heutige Hochdurchsatz-Sequenziergeräte in einigen Stunden. Diese revolutionäre Entwicklung ging mit grundlegenden technischen Modifikationen der Sequenziertechnologien einher. Durch diese technologischen Fortschritte gewinnt die NGS-Paneltestung für die Molekulargenetik immer mehr an Bedeutung. So lassen sich relevante Genabschnitte vieler Patienten gleichzeitig parallel sequenzieren, um diejenigen Mutationen bzw. Varianten zu detektieren, die nachweislich mit einem bestimmten Krankheitsbild assoziiert sind. Dies erlaubt eine hohe diagnostische Sicherheit durch die tiefe Abdeckung der Zielsequenzen und darüber hinaus, eine gewisse Anzahl an Patientenproben vorausgesetzt, eine ökonomischere Routinetestung zur Diagnosesicherung oder zur Bestimmung prognostischer bzw. prädiktiver Tumormarker.

Patienten, bei denen Metastasen der Leber oder Lunge in kurativer Intention entfernt werden, weisen im Verlauf ein hohes Rezidiv-Risiko auf. In Abhängigkeit von dem primär betroffenen Organ treten Rezidive unterschiedlich häufig, vor allem in Lunge und Leber auf. Diese Rezidive können in einem Teil der Fälle erneut in kurativer Absicht operiert werden, bei anderen Patienten bietet sich eine palliative Chemotherapie an. Eine engmaschige Überwachung nach Metastasen-Resektion ist daher sinnvoll und sollte vierteljährlich eine Anamnese, klinische Untersuchung, Bestimmung des CEA und Abdomen-Sonographie sowie viertel- bis halbjährlich Computertomographien von Thorax und Abdomen umfassen. Eine Risiko-Stratifizierung über Scores ist möglich und kann in die Nachsorge-Planung eingebunden werden.