Olaparib

Die 6-Jahres-Daten der OlympiA-Studie bestätigen den anhaltenden Vorteil beim Gesamtüberleben (OS) einer Therapie mit Olaparib im adjuvanten Setting bei einem HER2-negativen frühen Mammakarzinom (eBC) mit BRCA1/2-Keimbahnmutation (gBRCA1/2m) [1]. Trotz dieser Evidenz zeigen aktuelle Real-World-Daten aus den USA, dass mehr als 40% der Patient:innen mit gBRCA1/2m, high-risk HER2-negativem BC keine adjuvante Olaparib-Therapie erhielten – trotz klarer Empfehlungen für den Einsatz des Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitors (PARPi) [2].

Die Therapieentscheidung beim fortgeschrittenen high-grade serösen Ovarialkarzinom ist komplex, speziell wenn es um die Wahl der Erhaltungstherapie im Erstlinien (1L)-Setting geht. Um die passende Behandlung für die Patientin zu finden, sind individuelle patientenspezifische Faktoren von Bedeutung, darunter der Allgemeinzustand, die Komedikation und persönliche Präferenzen der betroffenen Frauen, etwa für eine orale Gabe. Ein weiterer Faktor, der die Wahl der Erhaltungstherapie maßgeblich beeinflussen kann, ist die Chemosensitivität des Tumors, die innerhalb der ersten 100 Tage der zytostatischen Behandlung ermittelt wird. Die Chemosensitivität liefert therapierelevante Informationen ergänzend zu genomischen Faktoren wie der homologen Rekombinationsdefizienz (HRD) bzw. BReast CAncer (BRCA)1/2-Mutationen – etwa zum möglichen Einsatz von Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren oder dem antiangiogen wirksamen Antikörper Bevacizumab. Die Behandlung kann damit für betroffene Frauen individueller gestaltet werden.

Im März stellte die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) wie jedes Jahr ihre aktualisierten Empfehlungen zur Therapie des Mammakarzinoms beim State of the Art Meeting in Frankfurt am Main vor. In folgendem Bericht mit dem Fokus Systemtherapie finden Sie eine Zusammenfassung wichtiger neuer Empfehlungen. Die umfangreichsten Änderungen betrafen das metastasierte Mammakarzinom (mBC).

Das Ovarialkarzinom zählt bei vergleichsweiser niedriger Inzidenz zu den tödlichsten gynäkologischen Tumoren, weil es häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt wird und schnell Resistenzen bildet. Neue Erkenntnisse zeigen, dass es sich nicht um eine einheitliche Erkrankung handelt, sondern um verschiedene Tumorentitäten mit unterschiedlicher Bio­logie, Prognose und Therapieansprechen. Eine präzise Diagnostik, eine individuell angepasste operative und systemische Therapie sowie der gezielte Einsatz moderner Erhaltungskonzepte sind daher entscheidend, um die Überlebenschancen der Patientinnen zu verbessern. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Primärtherapie des epithelialen Ovarialkarzinoms.

Zu den zielgerichteten therapeutischen Interventionen nach endokriner oder endokrin-basierter Erstlinientherapie zählen beim Hormonrezeptor (HR)-positivem (HR+)/HER2-negativem (HER2-) Brustkrebs PARP-Inhibitoren wie Olaparib oder Talazoparib bei Patient:innen mit BRCA-Keimbahnmutationen, PIK3-Inhibitoren wie Alpelisib und Inavolisib oder der AKT-Inhibitor Capivasertib aber auch Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs).

Die neoadjuvante Behandlung mit Olaparib allein oder in Kombination mit Durvalumab erreichte hohe pathologische Komplettremissionsraten von 68% bzw. 80% bei Patient:innen mit frühem BRCA-mutiertem, HER2-negativem, Estrogenrezeptor (ER)-negativem/-niedrigem Mammakarzinom. Dies zeigten die Ergebnisse der multizentrischen Phase-II-Studie OlympiaN, die beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) präsentiert wurden.

Die perioperative Therapie des frühen und des lokal fortgeschrittenen Mammakarzinoms hat in den letzten Jahrzehnten deutlich zur Verbesserung der Überlebensraten beigetragen. Heute erfolgt die Therapieeinleitung zunehmend bereits präoperativ (neoadjuvant), insbesondere bei größeren oder biologisch aggressiven Tumoren, um eine Reduktion der Tumormasse zu erzielen, die chirurgische Resektabilität zu verbessern und gleichzeitig die Tumorbiologie hinsichtlich des Therapieansprechens frühzeitig evaluieren zu können. Nach vollständiger chirurgischer Entfernung verbleibender Tumorherde erfolgt dann die klassische adjuvante Therapie, um mikroskopische Tumorreste zu beseitigen und Rückfälle zu verhindern. Die individuell zu wählende Behandlung richtet sich nach dem biologischen Subtyp des Tumors und wird durch aktuelle Leitlinien (u.a. Empfehlungen der AGO sowie die S3- und ESMO-Leitlinie) vorgegeben.

Die 6-Jahres-Daten der OlympiA-Studie bestätigen die anhaltende Wirksamkeit und Verträglichkeit von Olaparib bei der adjuvanten Behandlung von Patient:innen mit einem HER2-negativen frühen Mammakarzinom (eBC) und einer BRCA1/2-Keimbahnmutation (gBRCA1/2m), die ein hohes Rezidivrisiko haben und zuvor mit (neo)adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden [1]. Der Einsatz von Olaparib in dieser Indikation wurde im aktuellen Update der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) erneut mit dem höchsten Empfehlungsgrad „++“ bewertet [2].^a Die bereits bestehende „++“- Empfehlung zur Durchführung der gBRCA1/2-Diagnostik bei therapeutischer Konsequenz wurde im aktuellen AGO-Update auf das höchste Evidenzlevel (1a) bei Empfehlungsgrad A angehoben [2].

Eine aktuelle Auswertung der Phase-III-Studie OlympiA zeigt: Olaparib weist bei Patient:innen mit frühem HER2-negativem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko und BRCA1/2-Keimbahnmutation (gBRCA1/2m) einen anhaltenden, klinisch bedeutsamen Vorteil des Gesamtüberlebens (OS) auf.¹ Nach über sechs Jahren sind 87,5 % der behandelten Patient:innen am Leben – gegenüber 83,2 % unter Placebo.¹ Der PARP-Inhibitor ist die einzige zielgerichtete Therapie mit signifikantem OS-Vorteil in dieser Indikation.

Eine prospektive, nicht-interventionelle Studie zur Untersuchung der klinischen Daten und Charakteristika von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC), die in Deutschland mit Olaparib + Abirateron unter realen Bedingungen behandelt werden (PROceed) – Studie AP 128/23 der AUO.

Bei Patientinnen mit einem primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom, dass eine Mismatch-Reparatur-Profizienz (pMMR) aufweist, führt die Hinzunahme des Inhibitors der Poly-ADP-Ribosyl-Polymerase (PARP) Olaparib zu einer Erhaltungstherapie mit Durvalumab nach vorangegangener Standardchemotherapie plus Durvalumab zu besseren klinischen Ergebnissen gegenüber Chemotherapie.

Für Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom (EC) und einer Mismatch-Reparatur-Profizienz (pMMR) steht ein neues, innovatives Therapiekonzept in der Erstlinie zur Verfügung – die erste um einen Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitor (PARPi) erweiterte Immun-Chemotherapie [1, 2]. Durch die Addition von Olaparib zu Durvalumab in der Erhaltungstherapiephase können nunmehr auch pMMR-Patientinnen profitieren, die auf die alleinige Immun-Chemotherapie meist schlechter ansprechen als EC-Patientinnen mit einer Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) [3-6].

6-Jahres-Daten belegen den anhaltenden Überlebensvorteil von Olaparib gegenüber Placebo bei frühem HER2-negativem Mammakarzinom mit BRCA1/2-Keimbahnmutation und hohem Rückfallrisiko. Da Patient:innen bereits in frühen Krankheitsstadien von der Therapie profitieren, wird eine möglichst frühzeitige BRCA1/2-Testung empfohlen.

Das Endometriumkarzinom ist das häufigste genitale Karzinom der Frau und daher sehr relevant für Gynäko-Onkolog:innen in der Praxis. In frühen Stadien ist das Endometriumkarzinom mit einer guten Prognose bei Durchführung der Standardtherapie verbunden. Es kann jedoch auch zu Rezidiven kommen, und hier waren die Therapieoptionen bis vor kurzem sehr begrenzt. Auch in Hinblick auf die Nachsorge gibt es neue Erkenntnisse. Was sich in der Überarbeitung der S3-Leitlinie Endometriumkarzinom, publiziert im Juni 2024 (1) geändert hat und welche weiteren aktuellen Daten vorliegen, erklärt der Gynäko-Onkologe und BNGO-Mitglied Dr. Christoph Uleer, Hildesheim, der als Mitglied der Steuergruppe der S3-Leitlinie aktiv an der Überarbeitung beteiligt war, im Interview.

Neue Ergebnisse der Phase-III-Studie OlympiA, die auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2024 vorgestellt wurden, zeigen, dass Patientinnen mit Hochrisiko-BRCA-positivem Mammakarzinom nach einer einjährigen Behandlung mit dem Poly(ADP-ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor Olaparib auch nach einem medianen Follow-up von 6,1 Jahren bessere Überlebensraten aufweisen als solche, die Placebo erhielten.

Das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC) ist das am weitesten fortgeschrittene Stadium des häufigsten Tumors beim Mann. Die Prognose ist ungünstig. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt in diesem Stadium bei nur 30%, während sie über alle anderen Tumorstadien hinweg 91% beträgt. Selbst wenn es viele neue Behandlungsoptionen gibt, ist für die Prognose die Auswahl der wirksamsten Therapie-Sequenz entscheidend – anders ausgedrückt: „Der Schuss in der Erstlinie muss sitzen!“

Im September fand der Kongress der europäischen Krebsgesellschaft (ESMO) in Barcelona statt. Auch für die gynäko-onkologische Praxis waren viele interessante Daten dabei. Highlights waren u.a. die lang erwarteten finalen Überlebensdaten der PRIMA-Studie beim Ovarialkarzinom und die Daten zum Gesamt­überleben (OS) in der KEYNOTE-522-Studie beim Mammakarzinom. Deren Ergebnisse, und was beim ESMO für niedergelassene Gynäko-Onkolog:innen sonst noch wichtig war, kommentiert für Sie Dr. Steffen Wagner, BNGO-Vorstandsmitglied und Vorsitzender der saarländischen Krebsgesellschaft im Interview.

Die Standardchemotherapie bestehend aus Carboplatin und Paclitaxel plus dem PD-L1-Antikörper Durvalumab, gefolgt von einer Durvalumab-Erhaltungstherapie und – je nach Mismatch-Reparatur-Status – dem PARP-Inhibitor Olaparib, verlängern das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom. Beide Therapieschemata wurden von der Europäischen Kommission zugelassen.

Das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC) ist das am weitesten fortgeschrittene Stadium des häufigsten Tumors beim Mann. Die Prognose ist ungünstig. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt in diesem Stadium bei nur 30%, während sie über alle anderen Tumorstadien hinweg 91% beträgt. Selbst wenn es viele neue Behandlungsoptionen gibt, ist für die Prognose die Auswahl der wirksamsten Therapie-Sequenz entscheidend – anders ausgedrückt: „Der Schuss in der Erstlinie muss sitzen!“