Neue Kombinationstherapie bei BAP1-defizientem Krebs zeigt Potenzial
Mutationen im Tumorsuppressorgen BAP1 stehen im Zusammenhang mit aggressiven und schwer zu behandelnden Krebsarten wie Aderhautmelanom und Nierenkrebs. Forschende der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen/Universitätsklinikum Essen haben nicht nur eine neue Schwachstelle in aggressiven Tumoren mit BAP1-Mutationen entdeckt, sondern auch einen möglichen Behandlungsansatz mit bereits bekannten Wirkstoffen aufgezeigt.
Wirkstoffkombination erzielt synergistische Effekte
Ein interdisziplinäres Forschungsteam aus der Augenheilkunde und der molekularen Tumorbiologie entdeckte, dass BAP1-Mutationen das Protoonkogen SRC aktivieren und die Autophagie stören, also den Selbstreinigungsprozess der Zellen. In Laborversuchen und in Organoiden – organähnlichen Tumormodellen von Patient:innen – konnte dieser Effekt gezielt beeinflusst werden.
Die Forschenden setzten dabei auf eine Kombination aus zwei Wirkstoffklassen, den sogenannten SRC-Inhibitoren wie Dasatinib und Saracatinib, und Autophagie-fördernden Wirkstoffen wie Tat-BECN1 und SW076956. Mit dieser Kombinationstherapie konnten in Laborversuchen und in Tumororganoiden vielversprechende synergistische Effekte erzielt werden, vor allem bei Verlust von BAP1.
Personalisierter Therapieansatz bei BAP1-defizienten Tumoren
„Unsere Ergebnisse deuten auf einen neuen personalisierten Ansatz zur Behandlung von BAP1-defizienten Tumoren hin, bei dem Kinase-Inhibitoren und Autophagie-Induktoren kombiniert werden“, erklärt Dr. Samuel Peña-Llopis, Koordinator des von der Deutschen Krebshilfe geförderten Translationalen Onkologie-Konsortiums „Innovative Therapien für BAP1-mutierte Neoplasien“. Die Studie wurde finanziert durch das Deutsche Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), das Forschungs- und Innovationsprogramm „Horizont 2020“ der Europäischen Union im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen (MSCA), die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), das Förderschwerpunktprogramm „Translationale Onkologie“ der Deutschen Krebshilfe, den Infrastrukturfonds der Internen Forschungsförderung Essen (IFORES) sowie das Josepha-und-Charlotte-von-Siebold-Habilitandinnen-Förderprogramm der Universität Duisburg-Essen.
Wirkstoffstrategie soll in klinische Anwendung überführt werden
Die kombinierte Wirkstoffstrategie wurde bereits patentiert (WO2025056601) und soll nun in Richtung klinischer Anwendung weiterentwickelt werden.
Quelle:Medizinische Fakultät der Universität Duisburg-Essen
Literatur:
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Vega-Rubin-de-Celis S et al (2025) Autophagy suppression via SRC induction represents a therapeutic vulnerability for BAP1-mutant cancers, Autophagy, DOI: 10.1080/15548627.2025.2535265