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Medizin

15. Dezember 2020 CLL: Updates zur CLL14- und MURANO-Studie 3 Jahre nach Therapieende

Kombinationsregime mit Venetoclax (Venclyxto®) ermöglichen die chemotherapiefreie und dabei zeitlich begrenzte Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Für die nicht vorbehandelte CLL kann der BCL2-Inhibitor in Kombination mit Obinutuzumab (VenO, Behandlungsdauer < 1 Jahr) eingesetzt werden. Für die rezidivierte/refraktäre (r/r) CLL erfolgt die Therapie in Kombination mit Rituximab (VenR, Behandlungsdauer: 24 Monate) (1). Im Rahmen der virtuellen 62. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) wurden nun neue Ergebnisse vorgestellt, die die Tragfähigkeit dieser zeitlich begrenzten Therapien untermauern: Sowohl für die noch laufende Phase-III-Studie CLL14 zur Erstlinientherapie als auch für die Phase-III-Studie MURANO bei r/r CLL liegen nun jeweils Daten zum Zeitpunkt von drei Jahren nach Behandlungsende vor, die bei vielen Patienten ein langanhaltendes Ansprechen zeigen.
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PFS-Vorteil mit VenO bleibt auch im längeren Verlauf erhalten

In der Phase-III-Studie CLL14 wurde VenO im Vergleich zu Obinutuzumab und Chlorambucil (ClbO) bei Erwachsenen mit zuvor unbehandelter CLL und gleichzeitig bestehenden Erkrankungen untersucht. Mit VenO-behandelte Patienten hatten im Vergleich zu denen, die die Chemoimmuntherapie (CI) mit ClbO erhalten hatten, auch 4 Jahre nach Studienbeginn bzw. drei Jahre nach Abschluss der Behandlung (mediane Beobachtungsdauer von 52,4 Monaten) einen signifikanten Vorteil bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) (2). Die geschätzte 4-Jahres-Rate zum PFS betrug für VenO 74% gegenüber 35,4% für ClbO. Das Progressionsrisiko war mit VenO um 67% reduziert (HR=0,33; 95%-KI: 0,25-0,45; p<0,0001). Das mediane PFS war in der VenO-Behandlungsgruppe zum Zeitpunkt der Datenerhebung noch nicht erreicht, im BR-Behandlungsarm lag es bei 36,4 Monaten. Im VenO-Behandlungsarm lebten drei Jahre nach Therapieende 85,3% der Patienten gegenüber 83,1% in der Gruppe, die eine Chemoimmuntherapie mit ClbO erhalten hatten (HR=0,85, 95%-KI: 0,54-1,35; p=0,4929) (2).

5-Jahres-Daten MURANO: Progressions- und Sterberisiko reduziert

Die abschließende Analyse der Phase-III-Studie MURANO, die VenR mit Bendamustin plus Rituximab (BR) bei Patienten verglich, die mindestens eine Vortherapie erhalten hatten [3], zeigt die Ergebnisse zum Zeitpunkt von 59,2 Monaten nach Beginn der Untersuchung. Alle Patienten hatten die VenR-Behandlung bei Datenerhebung seit mindestens drei Jahren abgeschlossen. Das mediane PFS war für die mit VenR-behandelten Patienten nach 53,6 Monaten (95%-KI: 48,4-57,0), im BR-Behandlungsarm nach 17 Monaten erreicht (95%-KI: 15,5-21,7). Das Progressionsrisiko war für die VenR-Patienten um 81% reduziert (HR 0.19; 95%-KI: 0,15-0,26; p<0.0001). Die geschätzte 5-Jahres-Rate zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) betrug im VenR-Behandlungsarm 82,1%; 95%-KI: 76,4-87,8), und unter BR 62,2% (95%-KI: 54,8-69,6). Das Risiko zu versterben war für die VenR-Patienten um 60% reduziert (HR 0.40; 95% CI: 0,26-0,62; p < 0,0001). Das mediane OS war zum Zeitpunkt der Datenanalyse noch in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht (3).

PFS- und OS-Vorteil für MRD-negative Patienten

Trotz Vorliegen einer kompletten Remission (complete remission, CR) können bei CLL-Patienten einzelne, nur mit sensitiven Verfahren nachweisbare maligne Zellen im Körper verbleiben. Residuale CLL-Zellen sind letztendlich dafür verantwortlich, dass die Erkrankung rezidiviert [4], da die CLL als B-Zell-Neoplasie auf einer klonalen Expansion von B-Zellen beruht (5). In der Analyse der 5-Jahres-Daten der MURANO-Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten, bei denen diese minimale Resterkrankung zu Ende ihrer VenR-Behandlung auf ein nicht mehr detektierbares Niveau zurückgedrängt worden war (negativer MRD-Status), gegenüber solchen mit positivem MRD-Status einen PFS- und OS-Vorteil haben (3).

Das Sicherheitsprofil der VenR-Kombination deckt sich mit den Profilen der Einzelsubstanzen. Auch mit einer Beobachtungszeit von 5 Jahren wurden keine neuen schweren Nebenwirkungen beobachtet (3).

Über die CLL14-Studie [6]

Die randomisierte, multizentrische, offene, wirkstoffkontrollierte Phase-III-Studie CLL14 wurde in enger Zusammenarbeit mit der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) durchgeführt und untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombinationstherapie aus Venclyxto und Obinutuzumab (n = 216) im Vergleich zu Obinutuzumab und Chlorambucil (n=216) bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und gleichzeitig bestehenden Erkrankungen (Gesamtscore der Cumulative Illness Rating Scale [CIRS] > 6 oder Kreatinin-Clearance < 70 ml/min). Die Therapie erfolgte über einen festgelegten Behandlungszeitraum von 12 Zyklen für Venetoclax kombiniert mit sechs Obinutuzumab-Zyklen. Die Zyklen umfassten jeweils 28 Tage. Insgesamt wurden 432 Patienten in die Studie aufgenommen, die alle gemäß den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) diagnostiziert wurden und als nicht vorbehandelt galten. Primärer Endpunkt zur Wirksamkeit war das vom Prüfer beurteilte PFS [6]. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren keine minimale Resterkrankung (MRD Negativität) im peripheren Blut und Knochenmark sowie die Raten für das Gesamtansprechen (overall response, OR) und das komplette Ansprechen (CR).

Über die MURANO-Studie (1,7)

In die internationale, multizentrische, offene, randomisierte Phase-III-Studie MURANO wurden 389 Patienten mit r/r CLL eingeschlossen, die mindestens eine Vortherapie erhalten hatten. Ziel der Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Rituximab (VenR; 194 Patienten) im Vergleich zu Bendamustin plus Rituximab (BR; 195 Patienten). Für Patienten, die VenR erhielten, wurde Venetoclax zunächst über fünf Wochen (von 20 bis auf 400 mg täglich) aufdosiert, um die Reduktion der Tumorlast schrittweise und kontrolliert einzuleiten. Danach wurde zusätzlich Rituximab einmal pro Monat intravenös (i. v.) über sechs 28-Tage-Zyklen verabreicht (initiale Dosis 375 mg/m2, danach 500 mg/m2). Die Behandlung mit Venetoclax (400 mg/tägl.) wurde maximal zwei Jahre lang oder bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt, je nachdem, welcher Endpunkt zuerst erreicht wurde. Im Vergleichsarm erhielten die Patienten Bendamustin (70 mg/m2 i. v.) und Rituximab (in gleicher Dosierung wie im Venetoclax-Behandlungsarm) an Tag 1 und 2 jedes der sechs 28-Tage-Zyklen in Kombination.

Der primäre Endpunkt der Studie war das durch den Prüfarzt beurteilte PFS. Die sekundären Endpunkte umfassten unter anderem die Beurteilung des PFS durch eine unabhängige Prüfungskommission, das PFS bei Patienten mit 17p-Deletion, bestes Gesamtansprechen (definiert als komplettes Ansprechen, komplettes Ansprechen mit unvollständiger Knochenmarkregeneration, noduläre partielle Remission oder partielles Ansprechen), Gesamtüberleben, Ansprechdauer, die Dauer bis zur nächsten CLL-Therapie sowie den prozentualen Anteil der Patienten mit MRD-Negativität im peripheren Blut sowie im Knochenmark.

Quelle: AbbVie

Literatur:

(1) Fachinformation Venclyxto®, Stand: April 2020.
(2) Al-Sawaf et al. ASH 2020, Oral Presentation 127
(3) Kater AP et al. Abstract 125: Five-Year Analysis of Murano Study Demonstrates Enduring Undetectable Minimal Residual Disease (uMRD) in a Subset of Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (R/R CLL) Patients (Pts) Following Fixed-Duration Venetoclax-Rituximab (VenR) Therapy (Tx). Presented at the 2020 American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition: December 5, 2020.
(4) Kovacs G et al. Minimal residual disease assessment improves prediction of outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who achieve partial response: comprehensive analysis of two phase III studies of the German CLL Study Group. J Clin Oncol 2016;34(31): 3758-3765.
(5) Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO). Leitlinien Chronische Lymphatische Leukämie (CLL). Aufrufbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines
 /chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@view/html/index.html. Letzter Zugriff: Dezember 2020
(6) Fischer K et al. Effect of fixed-duration venetoclax plus obinutuzumab (VenG) on progression-free survival (PFS), and rates and duration of minimal residual disease negativity (MRD–) in previously untreated patients (pts) with chronic lymphocytic leukemia (CLL) and comorbidities. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 7502
(7) Seymour JF et al. Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2018;378(12):1107-1120.
65189 Wiesbaden


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