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Medizin

10. Oktober 2017
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Ponatinib steht bei der Philadelphia-Chromosom-positiven akuten lymphatischen Leukämie in späteren Therapielinien zur Verfügung

Für Patienten mit Ph+ ALL gilt die Behandlung mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI), kombiniert mit einer Chemotherapie, als Standard in der Erstlinientherapie. Doch Rezidive sind weiterhin ein großes Problem in der Therapie der Ph+ ALL, oftmals vermittelt durch Resistenzen, hier insbesondere durch die T315I-Mutation der BCR-ABL-Kinase. Ponatinib (Iclusig®*), ein TKI der dritten Generation, kann BCR-ABL besonders effektiv hemmen und ist als einziger derzeit zugelassener TKI auch gegen die T315I-Mutation wirksam. Im Rahmen der DGHO-Jahrestagung in Stuttgart erläuterte Dr. med. Fabian Lang, Universitätsklinikum Frankfurt, die Bedeutung von Ponatinib als eine wichtige Therapieoption, die derzeit Erwachsenen mit Ph+ ALL in späteren Therapielinien zur Verfügung steht.
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Durch die Initialtherapie mit einem TKI, aufgrund der Aggressivität der Erkrankung häufig in Kombination mit einer Chemotherapie, erreichen die meisten Patienten mit Ph+ ALL eine komplette hämatologische Remission (1). Die guten Ergebnisse der effektiven Erstlinientherapie werden vor allem durch Rezidive eingeschränkt (2). "45-75% der Patienten entwickeln leider ein Rezidiv und haben dadurch eine deutlich schlechtere Prognose", erklärte Dr. Lang. Ein Grund hierfür sind häufig erworbene Resistenzen, die vor allem durch Mutationen hervorgerufen werden (3). Ursache dieser Mutationsentstehung sind vermutlich klonale Evolution und Selektion (4). Besonders problematisch sind dabei Resistenz-vermittelnde BCR-ABL-Mutationen, am prominentesten die T315I-Punktmutation (3). Der pan-BCR-ABL-Inhibitor Ponatinib ist der erste derzeit zugelassene TKI, der gegen die T315I-Mutation sowie fast alle weiteren, nach gegenwärtigem Kenntnisstand, klinisch relevanten Einzelmutationen der BCR-ABL-Kinase wirksam ist (5-7).
 
Ponatinib: Effektive Rezidivtherapie bei Ph+ ALL
 
In der Phase-II-Zulassungsstudie PACE mit Iclusig®* bei rezidivierter oder refraktärer chronischer myeloischer Leukämie (CML) und Ph+ ALL konnte durch Ponatinib als Monotherapie bei über einem Drittel (41%) der eingeschlossenen 32 stark vorbehandelten Ph+ ALL-Patienten wieder eine komplette hämatologische Remission (CHR) erreicht werden, wie Dr. Lang berichtete. Eine gute zytogenetische Remission (MCyR) erzielten 47% der Patienten, 38% erzielten eine komplette zytogenetische Remission (CCyR) und 10% eine tiefe molekulare Remission (CMR) (6,8). Das mediane Gesamtüberleben betrug 7 Monate, mit einer 1-Jahres-Überlebensrate von 33% (8). "Diese Daten belegen die hohe Wirksamkeit von Ponatinib in späteren Therapielinien der Ph+ ALL", so Dr. Lang.
 
Als Ursache für eintretende Rezidive bei Ph+ ALL-Patienten konnten multiple mutierte Klone oder sogenannte Compound-Mutationen mit mehreren Mutationen innerhalb desselben BCR-ABL-Gens nachgewiesen werden, wobei jeweils der Rezidiv-Klon im Verlauf der Erkrankung entstanden sein könnte, oder aber als Sub-Klon bereits bei Erstdiagnose vorhanden war und durch die Therapie selektioniert wurde (3,9).
 
Speziell Compound-Mutationen führen oft zur kompletten Resistenz gegenüber TKI der ersten und zweiten Generation, vor allem wenn die T315I-Mutation involviert ist. Ponatinib hingegen zeigte in vitro auch bei einigen dieser Compound-Mutationen Wirksamkeit; das in vitro gefundene Resistenz-Profil erwies sich als prädiktiv für die Behandlung von Ph+ ALL-Patienten (7).
 
Ponatinib könnte sich daher nach Einschätzung von Dr. Lang auch als Rezidivtherapie zur effektiven Eliminierung der Rezidiv-Klone vor Stammzelltransplantation gut eignen; klinische Studien, die diesen Einsatz prüfen, befinden sich derzeit in Planung. "Um mehr Patienten erfolgreich bis zur Transplantation zu bringen, ist eine wirksame Behandlung von Rezidiven nötig, ebenso eine effektive Erstlinientherapie."
 
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