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Medizin

15. Juni 2020 FLT3-mutierte AML: Midostaurin in Kombination mit Chemotherapie für jüngere und ältere Patienten vergleichbar sicher

Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) sind FLT3-Mutationen mit einer schlechten Prognose assoziiert. Der Multikinase-Inhibitor Midostaurin (Rydapt®), der neben anderen Kinasen auch FLT3 adressiert, ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter, FLT3-mutierter AML zugelassen – in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und mit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Cytarabin zur Konsolidierung und anschließend als Midostaurin-Monotherapie zur Erhaltung bei kompletter Remission (CR). In der Phase-III-Studie RATIFY war bei Patienten im Alter von 18-59 Jahren mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML ein verbessertes Überleben durch Addition von Midostaurin zur Standard-Chemotherapie gezeigt worden (1). Um die Sicherheit und Wirksamkeit von Midostaurin bei FLT3-mutierter AML auch bei älteren Patienten und in Kombination mit neuen Chemotherapiepartnern zu evaluieren, wurde eine Phase-3b-Studie aufgelegt: Sie schließt erwachsene Patienten aller Altersgruppen ein und evaluiert auch modifizierte Chemotherapieschemata, für die derzeit noch keine Zulassung besteht. Dr. Jorge Sierra, Barcelona, Spanien, und Kollegen stellten Interimsdaten der Studie im Rahmen der virtuellen Jahrestagung 2020 der European Hematology Association (EHA) vor (2).
In die laufende, offene, einarmige, multizentrische Phase-3b-Studie (NCT03379727) wurden erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter AML mit dokumentierter FLT3-ITD- oder FLT3-TKD-Mutation aufgenommen, die für eine Chemotherapie in Frage kamen und einen ECOG-Performance-Status von ≤ 2 aufwiesen. Der erste Induktionschemotherapie-Zyklus startete mit dem 7+3-Schema (Cytarabin (Ara-C) 100-200 mg/m2/Tag an Tag 1-7 + Daunorubicin 60-90 mg/m2/Tag oder Idarubicin 12 mg/m2/Tag an Tag 1-3) oder dem 5+2-Schema (reduziertes Dosierungsschema mit den gleichen Wirkstoffen) nach Ermessen des Prüfarztes. Die Patienten wurden der 7+3-Gruppe zugeordnet, wenn die Dauer der Ara-C-Gabe ≥ 7 Tage betrug unabhängig von der Dauer der Daunorubicin/Idarubicin-Gabe; in allen anderen Fällen erhielten die Patienten das 5+2-Schema. Ein Wechsel zwischen den Gruppen war nicht erlaubt. Die Patienten erhielten eine Konsolidierung mit Ara-C (Dosis nach Wahl des Prüfarztes) und Midostaurin 50 mg bid wurde an den Tagen 8 bis 28 jedes 28-tägigen Induktions- und Konsolidierungszyklus und täglich im Rahmen von ≤ 12 Zyklen einer Erhaltungstherapie verabreicht.
 
Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie am Ende der Induktion oder Konsolidierung keine CR oder keine CR mit unvollständiger hämatologischer Remission (CRi) erreichten, während der Konsolidierung einen Rückfall erlitten oder einer Stammzelltransplantation (SCT) zugeführt wurden. Der primäre Studienendpunkt war die Sicherheit, der sekundäre Endpunkt der Anteil der Patienten, die eine CR/CRi erreichen.

Zum 28. Januar 2020 wurde die Rekrutierung mit 301 eingeschlossenen Patienten beendet. Die beim EHA vorgestellte Interimsanalyse überblickte die Daten von 269 Patienten (Datenschnitt 15. November 2019). Die meisten Patienten waren weiblich (52,8%) und weiß (77,3%) mit einem medianen Alter von 59,0 Jahren; etwa die Hälfte der Patienten (48,3%) war ≥ 60 Jahre. Die meisten Patienten hatten eine FLT3-ITD-Mutation (84,8%) und 16,7% FLT3-TKD. 40,9% aller Patienten mit FLT3-mutierter AML hatten zusätzliche eine NPM1-Mutation. 80,7% wurden mit Midostaurin + dem Standard-7+3-Schema behandelt, 19,3% mit dem 5+2-Schema. Insgesamt erhielten 34,2% der Patienten ≥ 60 Jahre und 46,5% der Patienten < 60 Jahre 7+3 und 14,1% ≥ 60 Jahre und 5,2% < 60 Jahre 5+2. Eine Mehrheit der Patienten (53,5%) erhielt Idarubicin als Anthrazyklin und die restlichen Patienten (45,7%) Daunorubicin.

Von den 269 Patienten unterbrachen 68,4% die Behandlung, bevor die Studie vollständig beendet war – die meisten Patienten während der Induktion (27,5%) und der Konsolidierung (34,2%). Die häufigsten Gründe dafür waren eine persönliche Entscheidung des Patienten (meistens für eine SCT), Krankheitsprogression oder Nebenwirkungen. 23,4% der Patienten planten eine SCT und brachen die Behandlung meist während der Konsolidierung ab.

Insgesamt traten bei 202 Patienten (75,1%) behandlungsassoziierte Nebenwirkungen (TRAEs) auf, die bei Patienten ≥ 60 Jahre (78,5%) und < 60 Jahre (71,9%) etwa gleich häufig waren und am häufigsten (64,3%) in der Induktionsphase auftraten. Bei 141 (52,4%) wurden TRAEs ≥ Grad 3 dokumentiert (≥ 60 Jahre: 55,4%; < 60 Jahre: 49,6%). Die häufigsten TRAEs aller Grade waren Nausea (29,4%), febrile Neutropenie (20,8%) und Diarrhoe (19,7%), die häufigsten TRAEs ≥ Grad 3 waren febrile Neutropenie (17,5%) und Neutropenie (13,0%). Patienten < 60 Jahre wiesen eine höhere Rate an Thrombozytopenie ≥ Grad 3 auf. Bei insgesamt 55 Patienten (20,4%) trat eine schwerwiegende TRAE auf (≥ 60 Jahre: 23,1%; < 60 Jahre: 18,0%), 26 Patienten (9,7%) brachen die Studie aufgrund einer TRAE ab (≥ 60 Jahre: 10,8%; < 60 Jahre: 8,6%) und 23 Patienten (8,6%) starben im Verlauf der Studie (≥ 60 Jahre: 14,6%; < 60 Jahre: 2,9%).

Nach Ansicht von Sierra et al. zeigen die Interimsdaten der Phase-3b-Studie, dass die meisten Patienten (80,7%) mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML unabhängig von ihrem Alter das Standardregime 7+3 erhalten können. Die häufigsten TRAEs waren hämatologischer oder gastrointestinaler Natur und die Abbruchrate aufgrund von TRAEs war mit 7,4% gering. Die Ergebnisse zur Sicherheit waren bei jüngeren und älteren Patienten weitgehend konsistent, ohne dass neue Sicherheitssignale beobachtet wurden.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: EHA25 Virtual

Literatur:

(1) Stone RM et al. N Engl J Med 2017;377:454-64.
(2) Sierra J et al. Phase 3 study assessing the safety and efficacy of midostaurin in younger and older patients with newly diagnosed, FLT3 mutated acute myeloid leukemia who are eligible for 7+3 or 5+2 chemotherapy. EHA25 Virtual, Abstract EP568 und Poster.


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