Myeloproliferative Neoplasien (MPN)

In dieser Folge des JOURNAL ONKOLOGIE Podcasts spricht Antje Blum, Chefredakteurin des JOURNAL ONKOLOGIE und des JOURNAL HÄMATOLOGIE, mit Prof. Dr. Haifa Kathrin Al-Ali, Direktorin des Krukenberg Krebszentrums in Halle, über Highlights vom EHA 2025: Im Fokus stehen neue Entwicklungen bei myelodysplastischen und myeloproliferativen Neoplasien (MDS, MPN) sowie der akuten myeloischen Leukämie (AML). Prof. Al-Ali ordnet aktuelle Studienergebnisse ein und diskutiert potenzielle Paradigmenwechsel für die Praxis. Hören Sie rein!

Das familiäre Umfeld eines Patienten/einer Patientin verfügt über Informationen zum Gesundheitszustand, die den Ärzt:innen häufig verborgen bleiben. Diese Informationen könnten jedoch für eine umfassende Beurteilung des Krankheitsverlaufs, des Therapieerfolgs und für die weiteren Behandlungsschritte entscheidend sein. Wie können Ärzt:innen an diese wichtigen Informationen gelangen? Am Beispiel von myeloproliferativen Neoplasien (MPN) wurde der Frage nachgegangen, wie sich Angehörige zu einer aktiven Teilnahme an den Arztgesprächen motivieren lassen. Dafür wurden Angehörige von Patient:innen mit Polycythaemia vera (PV) und Myelofibrose (MF) befragt und die Ergebnisse mit dem Ziel ausgewertet, die Erfahrungen und Anliegen der Angehörigen in diesem Kontext besser zu verstehen.

Die chronische Neutrophilenleukämie (CNL) ist eine seltene hämatologische Neoplasie, die sich durch eine Leukozytose (> 25.000/µL) mit reifzelliger Neutrophilie ohne relevante Linksverschiebung und Dysplasiezeichen im peripheren Blut auszeichnet. In der Mehrzahl der Patient:innen ist eine aktivierende Mutation im CSF3R-Gen (meist T618I) nachweisbar, begleitende somatische Mutationen (u.a. ASXL1, SETBP1, SRSF2) können prognostisch relevant sein. Die myelodysplastische/myelooproliferative Neoplasie mit Neutrophilie (MDS/MPN-N, syn. atypische chronische myeloische Leukämie (aCML)), bei der ebenfalls CSF3R mutiert sein kann, und die chronische myelomonozytäre Leukämie sind wichtige Differentialdiagnosen. Aufgrund des hohen medianen Erkrankungsalters von 70 Jahren ist die allogene Stammzelltransplantation nur selten durchführbar und die Prognose (medianes Überleben < 2 Jahre) häufig schlecht. Der Off-label-Einsatz des JAK1/2-Inhibitors Ruxolitinib kann zu anhaltenden hämatologischen und molekularen Remissionen führen.

Auf dem Kongress der European Hematology Association (EHA) wurden Ergebnisse der Studie PRISM (Perceptions Realities and Insights on Systemic Mastocytosis) präsentiert. In der Studie wurden die Erfahrungen Betroffener und die Wahrnehmungen von Gesundheitsfachpersonen (HCPs) zu systemischer Mastozytose untersucht. Insgesamt wurden 618 HCPs und 540 Patient:innen mit systemischer Mastozytose befragt, davon 123 HCPs und 83 Betroffene aus Deutschland. Die Ergebnisse untermauern die signifikante Krankheitslast und unterstreichen den dringenden Behandlungsbedarf.

Mit Momelotinib ist seit Januar 2024 ein Medikament verfügbar, das sich nicht nur gegen die Januskinasen JAK1 und JAK2 richtet, sondern auch die Aktivität von Aktivin-A-Rezeptor Typ 1 (ACVR1) hemmt und so auch die Anämie verbessern kann.

Aufgrund unspezifischer Symptome wie Müdigkeit, Juckreiz oder Kopfdruck bleibt die Polycythaemia vera (PV) im Anfangsstadium oft unerkannt. Der Weg zur Diagnose ist für die Betroffenen lange und belastend. Die Diagnose selbst ist ein Schock für die Betroffenen. Jedes Jahr erkranken in Europa zwischen 0,4 und 2,8 von 100.000 Einwohner an dieser seltenen, malignen Bluterkrankung. Das Therapiemanagement der PV ist von zahlreichen Faktoren abhängig. Erschwerend hinzu kommt, dass etwa 30% der Betroffenen im Verlauf der Erkrankung eine Progression in Richtung Fibrose oder akuter Leukämie erleben können. Gibt es spezifische Symptome, die auf das Vorliegen einer Polycythaemia vera hindeuten? Wie stehen die Heilungschancen für Betroffene heute? Und welche innovativen Therapien werden gerade erforscht? Prof. Dr. med. Florian Heidel, Direktor der Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) und Dr. med. vet. Astrid Heinl klären diese und weitere Fragen in der neuesten Folge von O-Ton Onkologie.

Die systemische Mastozytose (SM) zählt zu den myeloischen Neoplasien und ist durch eine abnorme Akkumulation von neoplastischen Mastzellen in verschiedenen Geweben charakterisiert. Man unterscheidet die deutlich häufigere ­indolente SM (ISM) mit nahezu normaler Überlebenszeit von der fortgeschrittenen SM (advanced SM, AdvSM) mit deutlich reduzierter Lebenserwartung zwischen 1,5 und 4 Jahren. Bei > 90% der Patient:innen kann die KIT D816V-Mutation nachgewiesen werden. Die Serumtryptase ist bei der ISM sehr häufig, bei der AdvSM praktisch immer erhöht. Die AdvSM ist in 70-80% der Fälle mit einer weiteren hämatologischen Neoplasie vornehmlich myeloischer Abstammung (> 95%) assoziiert, die ihren Ursprung in einer multilineären Beteiligung der KIT D816V-Mutation hat. Diagnose und Therapie der SM sollten aufgrund der Heterogenität und Komplexität der Erkrankung möglichst in Kooperation mit Schwerpunkt-zentren erfolgen. Die Therapie der indolenten Verlaufsformen ist in der Regel symptomatischer Natur, z.B. mit Antihistaminika, für die AdvSM stehen zielgerichtete Therapien, z.B. mit Midostaurin oder Avapritinib, im Vordergrund.

Die Internistin, Hämatologin und Onkologin Prof. Dr. Haifa Kathrin Al-Ali ist Direktorin des Krukenberg-Krebszentrums am Universitätsklinikum Halle (Saale). Als Expertin für Myeloproliferative Neoplasien (MPN) ordnet sie im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE aktuelle Studiendaten zu den Risiken von COVID-19 und den Stellenwert einer Impfung für Patient:innen mit MPN ein.

In Deutschland erkranken jährlich ca. 40.000 Menschen, darunter 1.000 Kinder unter 18 Jahren an einer malignen hämatologischen Neoplasie. Durch Fortschritte in Diagnostik und Therapie nimmt die altersstandardisierte Sterblichkeit seit den 1990er Jahren ab und die Lebensqualität rückt zunehmend in den Fokus der Versorgung. Eine hohe Symp­tomlast, häufig verbunden mit einer Reduktion der physischen, kognitiven und psychosozialen Leistungsfähigkeit, hat enorme Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Betroffenen. Gezielte körperliche Aktivität bietet in allen Phasen der Erkrankung einen wirksamen nicht-pharmakologischen Ansatz, um krankheits- und therapieassoziierte Symptome und Nebenwirkungen zu reduzieren und die Lebensqualität zu verbessern.

Die WHO-Klassifikation der Tumoren beruht auf klinischen, morphologischen, immunphänotypischen, molekularen und zytogenetischen Daten und ist der anerkannte Standard für die Diagnostik, klinische Forschung und Epidemio­logie von Malignomen. In der 5. Edition der WHO-Klassifikation der hämatologischen Neoplasien erhalten neben klinischen und morphologischen Merkmalen v.a. neue Erkenntnisse aus der Molekulargenetik mit Schwerpunkt auf therapeutisch und prognostisch relevanten Veränderungen eine größere Bedeutung. Die Molekular- und Zyto­genetik wird prominenter – insbesondere die myeloischen Neoplasien werden zunehmend über chromosomale oder molekulare Aberrationen definiert. Bisher war das revidierte Internationale Prognose-Score-System (IPSS-R) der Standard für die Risikostratifizierung der Myelodysplastischen Neoplasien (MDS). Auf ihn folgt der IPSS-M, der somatische Mutationen mitberücksichtigt.

In Deutschland erkranken jährlich ca. 40.000 Menschen, darunter 1.000 Kinder unter 18 Jahren an einer malignen hämatologischen Neoplasie. Durch Fortschritte in Diagnostik und Therapie nimmt die altersstandardisierte Sterblichkeit seit den 1990er Jahren ab und die Lebensqualität rückt zunehmend in den Fokus der Versorgung. Eine hohe Symp­tomlast, häufig verbunden mit einer Reduktion der physischen, kognitiven und psychosozialen Leistungsfähigkeit, hat enorme Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Betroffenen. Gezielte körperliche Aktivität bietet in allen Phasen der Erkrankung einen wirksamen nicht-pharmakologischen Ansatz, um krankheits- und therapieassoziierte Symptome und Nebenwirkungen zu reduzieren und die Lebensqualität zu verbessern.

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Die systemische Mastozytose (SM) ist eine hämatologische Erkrankung, die durch die Expansion klonaler neoplastischer Mastzellen und deren Infiltration in Knochenmark und verschiedene Organsysteme verursacht wird. Die lebensbedrohlich verlaufenden, fortgeschrittenen Formen der SM (advSM) werden in die drei Subtypen aggressive SM (ASM), SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und Mastzellleukämie (MCL) unterteilt und von der schwelenden SM (SSM) sowie der indolenten SM (ISM) mit nahezu normaler Lebenserwartung abgegrenzt (1). Für die Behandlung erwachsener Patienten mit advSM steht Midostaurin (Rydapt^®*) als Monotherapie zur Verfügung. Italienische Wissenschaftler entdeckten nun einen Marker, der indolente von allen anderen Formen der Erkrankung (außer der SSM) zu unterscheiden hilft und eine Assoziation mit dem Überleben (OS) der Patienten zeigt. Die Ergebnisse der Untersuchung wurden bei der virtuellen Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2020 als e-Poster präsentiert (2).

Dringend benötigt werden Marker, die – jenseits der WHO-Klassifikation – eine schnelle Einschätzung über den Schwere­grad der Systemischen Mastozytose und Rückschlüsse auf die Prognose der Patienten erlauben. Wissenschaftler um Dr. Michela Rondoni, Bologna, Italien, sind jetzt fündig geworden und identifizierten Blutlevel der SETD2-Histon-Methyltransferase als einen solchen Marker. Sie hatten u.a. dieses Protein ins Visier genommen, weil dessen Funktionsverlust bei der fortgeschrittenen Form (advSM) die Funktion der ohnehin überaktivierten KIT-Tyrosinkinase potenzieren kann.

 

Die systemische Mastozytose (SM) ist eine Erkrankung, die durch die Expansion klonaler Mastzellen gekennzeichnet ist, die ins Knochenmark und verschiedene Organsysteme infiltrieren. Das Ausmaß der Organinfiltration und der dadurch bedingten Organschäden ist allerdings bei der fortgeschrittenen SM (advSM) wesentlich ausgeprägter als bei indolenten Formen der Erkrankung (ISM). Während ISM-Patienten meist eine niedrige Mastzelllast und eine nahezu normale Lebenserwartung aufweisen, ist für advSM-Patienten eine hohe Krankheitslast mit multiplen Organschäden charakteristisch, die mit einer schlechten Prognose einhergeht. Ganz allgemein ist die advSM durch ein schweres und sehr heterogenes Symptombild gekennzeichnet, das durch die ins Knochenmark und Organe infiltrierenden Mastzellen sowie die von ihnen freigesetzten Mediatoren verursacht wird. Bei ungewöhnlichen Symptom-Kombinationen sollte deshalb immer auch an eine advSM gedacht werden, insbesondere dann, wenn bei dem betreffenden Patienten bereits eine hämatologische Neoplasie besteht.

Die systemische Mastozytose (SM) ist gekennzeichnet durch eine klonale, in fortgeschrittenen Stadien neoplastische Proliferation morphologisch, histologisch und immunphänotypisch auffälliger Mastzellen (MC). MC können in verschiedenen Organsystemen akkumulieren und eine Vielfalt klinischer Symptome hervorrufen. Diese reichen von Veränderungen der Haut bis hin zu (Multi-) Organversagen mit reduzierter Lebenserwartung. Zur adäquaten Bestimmung des Stadiums sowie entsprechender Einschätzung der Prognose ist eine meist multidisziplinäre Diagnostik notwendig. Derzeit existiert mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Midostaurin eine einzige zugelassene Therapie der fortgeschrittenen SM. Weitere zytoreduktive „off-label“-Therapieoptionen sind Cladribin und Interferon-α. Zusätzlich werden zur adäquaten Symptomkontrolle Antihistaminika und MC-stabilisierende Medikamente eingesetzt. Durch Ergebnisse derzeit laufender Studien wird das therapeutische Armamentarium dieser seltenen, mit hoher Morbidität einhergehenden Erkrankung zukünftig hoffentlich erweitert.

Bei der systemischen Mastozytose (SM) kommt es zu einer unkontrollierten Proliferation und Akkumulation von abnormen Mastzellen. Ursache der unkontrollierten Mastzell-Proliferation bei SM ist häufig eine aktivierende Mutation im c-KIT-Gen (1). Das Genprodukt ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase, deren Aktivität durch den Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Midostaurin inhibiert wird.

Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) wie Polycytaemia Vera (PV), Essentieller Thrombozythämie (ET) oder Primärer Myelofibrose (PMF) weisen ein signifikant erhöhtes Risiko für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse auf, sowohl für das Erstereignis als auch für Rezidiv-Thrombosen. Zudem ist die Mortalität solcher Komplikationen bei diesen Patienten signifikant erhöht. Da MPN chronische Erkrankungen sind, die in aller Regel nicht ausheilen, werden Patienten nach Auftreten eines thrombotischen oder thromboembolischen Erstereignisses dauerhaft therapeutisch antikoaguliert. Dies erfolgt zumeist mit Vitamin K Antagonisten (VKA), neuerdings jedoch auch vermehrt mit Nicht-Vitamin-K-inhibierenden oralen Antikoagulanzien (NOAKs). Im Fall von isolierten arteriellen Ereignissen kann auch eine alleinige Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern inidiziert sein. Zusätzlich zu der durch Antikoagulanzien und Plättchenhemmer hervorgerufenen gesteigerten Blutungsneigung besteht ein deutlich erhöhtes Risiko von Blutungskomplikationen durch krankheitsassoziierte Faktoren wie ein erworbenes von Willebrand-Syndrom, gastroösophageale Varizen oder eine Thrombozytopenie. Der vorliegende Beitrag fasst die wichtigsten Punkte einer erfolgreichen Prävention und Therapie von thromboembolischen Ereignissen und Blutungskomplikationen bei Patienten mit MPN zusammen.

Im Mai 2016 hat das offene, multizentrische, nicht interventionelle Register zur Darstellung der Behandlungsrealität bei Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) in der Regelversorgung in Deutschland (NIHO-MPN-Register) begonnen. Die ursprüngliche Planung sah eine Aufnahme von 1.000 Patienten aus bis zu 100 Praxen/Ambulanzen in Deutschland bis zum Mai 2018 vor, doch bereits bis August 2017 (14,5 Monate) sind 1.021 Patienten in das Register aufgenommen worden. Eine erste Datenanalyse über 857 Patienten konnte auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO 2017) vorgestellt werden (Poster 549). Von den Hämatologen wurden die Essentielle Thrombozythämie (38%), die Polycytaemia Vera (30%) und die Myelofibrose (19%) als die 3 häufigsten Diagnosen angegeben. Bei 649 Patienten (75,7%) lag neben der klinischen Diagnose des Hämatologen auch die histologische Diagnose eines Pathologen vor, die bei 68 von 649 Patienten (10,5%) diskrepant war. Bei kommenden Auswertungen werden die Therapiestrategien bei den verschiedenen MPN-Subklassen im Vordergrund stehen.