Mutation | Beiträge ab Seite 8

Die mRNA-Technologie soll eine individualisierte Therapie mit mRNA von Tumor-Neoantigenen ermöglichen. Die Impfung zeigt bei Melanom-Patient:innen bereits Erfolge und kann zukünftig auch anderen Tumorpatient:innen helfen.

Die Immuntherapie hat die Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) verändert und die Prognose von Patient:innen ohne behandelbare Treibermutation verbessert, berichtete PD Dr. Nikolaj Frost, Charité Universitätsmedizin Berlin, anlässlich des diesjährigen Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) in Düsseldorf. „Wir befinden uns beim NSCLC aktuell in einer therapeutischen Situation, die wir uns vor 15 Jahren nicht zu träumen erhofft hatten“, betonte Frost. Ausdruck dessen sei, dass „wir seit einigen Jahren einen Knick bei den Überlebenskurven nach oben sehen“ (1). Zunehmend wird die Immuntherapie auch im Rahmen neoadjuvanter Therapiekonzepte in frühen Stadien des NSCLC geprüft. Dies könnte neue Perspektiven eröffnen, wie Dr. Danjouma Cheufou, Klinik für Thoraxchirurgie, Klinikum Würzburg Mitte, ergänzte.

Noch immer ist die Heilung von akuter myeloischer Leukämie eine Herausforderung. Dies gilt vor allem auch für seltene, hochaggressive Formen wie die Erythroleukämie. Um die Biologie dieser seltenen Leukämieform besser zu verstehen, untersuchten Forschende um Prof. Jürg Schwaller vom UKBB eine besondere Veränderung der Gene, die zur Ausbildung exklusiver Fusionsgene und -proteine führt, die sich nur in der kindlichen Form der Erythroleukämie findet. Sie zeigen, dass eine bestimmte Fusion die Ausreifung von Blutzellen blockiert und zusammen mit einer anderen Mutation eine Erythroleukämie auslöst.

Die Zulassungserweiterung der Europäischen Kommission für den PD-1-Antikörper Cemiplimab bei Erwachsenen mit einem PD-L1-positiven nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ohne eine behandelbare Treibermutation ermöglicht nun die Kombination des Checkpointinhibitors mit einer platinbasierten Chemotherapie in der Erstlinie (1). Indiziert sind sowohl die Mono- als auch die Immunchemotherapie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren, für die keine Radiochemotherapie infrage kommt, sowie bei metastasierten Tumoren. Wann eine Monoimmuntherapie und wann eine Kombinationstherapie angewendet wird, erklärten Expert:innen auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP).

PD Dr. Daniel Christoph, Leitender Oberarzt an der Fachklinik für Internistische Onkologie & Onkologische Palliativmedizin in Essen stellte anlässlich des 63. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) unter anderem Kombinationstherapien mit Checkpoint-Inhibitoren zur Therapie des NSCLC (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) Stadium IV vor.

Für Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IV gibt es eine neue Therapieoption: Durvalumab ist in Kombination mit Tremelimumab und einer platinbasierten Chemotherapie zugelassen für die Erstlinientherapie, wenn der Tumor keine sensitivierenden EGFR- oder ALK- Mutationen aufweist (1). Die Option kommt Lungenkrebs-Expert:innen zufolge vor allem Patient:innen mit einer schlechten Prognose zugute (2).

Forschenden des Uniklinikums und der Universität Ulm ist es gelungen, erstmals sowohl exokrine als auch endokrine Organoide der Bauchspeicheldrüse zu „züchten“. Die Pankreaszellen wurden aus pluripotenten Stammzellen entwickelt, die zu einer besonderen Pankreas-Vorläuferzelle differenziert wurden. In der Diabetes- und Krebsforschung kann die „künstliche Bauchspeicheldrüse“ wertvolle Dienste leisten – sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie. Veröffentlicht wurden die Ergebnisse der Studie in der Fachzeitschrift Theranostics.

Ein wichtiges Schlüsselenzym des Zuckerstoffwechsels wird besonders leicht und effizient durch oxidativen Stress inaktiviert. Wissenschaftler:innen am Deutschen Krebsforschungszentrum zeigten nun: Mit dieser Oxidation schalten die Zellen auf einen alternativen Zuckerabbauweg um und können dadurch dem oxidativen Stress entgehen. Insbesondere Krebszellen profitieren von diesem Mechanismus, der sie auch vor therapiebedingten Schäden schützen kann.

Ein Konsortium der Onkologischen Spitzenzentren (Comprehensive Cancer Center) in Dresden, Frankfurt-Marburg und Leipzig/Jena entwickelt eine neuartige Gentherapie zur Behandlung des Glioblastoms. Ziel ist es, gleichzeitig ein Tumor-unterdrückendes Gen (p53) in die Krebszellen einzuschleusen und Mechanismen zu unterbinden, welche die Genfunktion blockieren können. Hierfür entwickeln die Wissenschaftler:innen unter anderem ein neues Nanopartikel-Transportsystem. Das von Forschenden der Hochschulmedizin Dresden und am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC) geleitete Projekt „NANO-REPLACE“ wird von der Deutschen Krebshilfe mit rund einer Million Euro gefördert.

Krebserkrankungen sind mit 9,9 Millionen Toten im Jahr 2020 die zweithäufigste Todesursache weltweit. Im Jahr 2020 wurden ca. 19,3 Millionen neue Krebserkrankungen diagnostiziert (1) und für 2040 werden weltweit 29 Millionen Neuerkrankungen prognostiziert. Männer entwickeln weltweit häufiger solide Tumoren als Frauen und sterben öfter daran. Bisher sind die höhere Inzidenz und Mortalität bei Männern nicht geklärt. In diesem Artikel präsentieren wir einen Überblick über Geschlechterunterschiede bei Krebserkrankungen. Wir diskutieren Mechanismen, die diesem Ungleichgewicht zugrunde liegen können und die im Rahmen von Präzisionsmedizin unterschiedliche Angriffspunkte für Krebsprävention und -therapie bei Frauen und Männern bieten könnten.

Bei der KRYSTAL-7-Studie handelt sich um eine randomisierte Phase-II-Studie mit MRTX849 entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Pembrolizumab bei Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) mit KRAS-G12C-Mutation als Firstline-Therapie.

Die klinische Phase-III-Studie INDIGO untersucht Vorasidenib als Monotherapie bei Patient:innen mit residualem oder rezidivierendem IDH (Isocitrat-Dehydrogenase)-mutiertem niedriggradigen Gliom. Die Studie hat ihren primären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens (PFS) und den wichtigen sekundären Endpunkt der Zeit bis zur nächsten Intervention (TTNI) erreicht. Die Ergebnisse der vordefinierten Zwischenanalyse waren sowohl statistisch signifikant als auch klinisch bedeutsam.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die Erteilung einer Marktzulassung für Ivosidenib für 2 Indikationen empfohlen: In Kombination mit Azacitidin für die Behandlung von Patient:innen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer IDH1 (Isocitrat-Dehydrogenase-1)-Mutation, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind, und als Monotherapie für Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem IDH1-mutierten Gallengangskarzinom (CCA), die mit mindestens einer systemischen Therapie vorbehandelt sind.

Die duale Immuntherapie aus dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab und dem CTLA-4-Inhibitor Tremelimumab wurde in der Europäischen Union (EU) für die Behandlung des fortgeschrittenen Leberzellkarzinoms (HCC) und des nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) zugelassen. Basierend auf den positiven Ergebnissen der Phase-III-Studie HIMALAYA ist Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab indiziert zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patient:innen mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem hepatozellulären Karzinom (HCC), die keine vorherige Systemtherapie erhalten hatten und bei denen eine lokale Therapie nicht angezeigt war (1, 2).  Außerdem wurde Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie auf Basis der Phase-III-Studie POSEIDON für die Behandlung erwachsener Patient:innen mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (Stadium IV) ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-positive Mutationen zugelassen (1, 3). Tremelimumab wird in Deutschland ab April 2023 verfügbar sein.^*

Bei der KRYSTAL-10-Studie handelt sich um eine randomisierte Phase-III-Studie mit MRTX849 in Kombination mit Cetuximab vs. Chemotherapie bei Darmkrebs (CRC)-Patient:innen mit KRAS-G12C-Mutation nach Progress während oder nach Firstline-Therapie.

Nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) sind eine der häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland. Durch den Einsatz zielgerichteter Arzneimittel und Immuntherapien konnten in den vergangenen Jahren erhebliche Fortschritte für Patient:innen mit metastasierten NSCLC erreicht werden. Ein internationales Forschungsteam, an dem auch Prof. Dr. Martin Schuler, Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen, beteiligt war, hat nun nachgewiesen, dass das seit Frühjahr 2022 in Deutschland zugelassene Arzneimittel Sotorasib bei vorbehandelten Patient:innen mit NSCLC, die eine bestimmte Mutation tragen (KRAS p.G12C), wirksamer und besser verträglich ist als Chemotherapie. Die Studie wurde aktuell in „The Lancet“ veröffentlicht.

Nach Erreichen der Marke von 360 Überlebensereignissen, vorab definiert als 100% Gesamtüberleben (overall survival, OS), wurde im Rahmen der 64. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) die Langzeit-Follow-up-Analyse der VIALE-A-Studie vorgestellt. Sie belegt, dass mit Venetoclax-Azacitidin  (VEN + AZA) behandelte Patient:innen auch nach rund 2 zusätzlichen Nachbeobachtungsjahren einen Überlebensvorteil haben (1). Die VIALE-A-Studie vergleicht die Kombination aus dem B-Zell-Lymphom-2(BCL-2)-Inhibitor Venetoclax und der hypomethylierenden Substanz (hypomethylating agent, HMA) Azacitidin (n = 286) mit Azacitidin und Placebo  (VEN + PBO) (n = 145) bei neu diagnostizierten Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Eingeschlossen wurden Patient:innen, die aufgrund von Komorbiditäten oder ihres Alters (≥ 75 Jahre) nicht für eine intensive Chemotherapie infrage kamen (2).

Personalisierte Therapiestrategien haben die Therapie des fortgeschrittenen NSCLC revolutioniert. Alle Patient:innen sollten daher vor Einleitung der First-Line-Therapie NGS-basiert breit molekular getestet werden. Bei Nachweis einer Mutation ist die zielgerichtete Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) die Therapie der Wahl. Bei aktivierenden EGFR-Mutationen steht mit Osimertinib ein TKI der 3. Generation zur Verfügung, der irreversibel an den EGF-Rezeptor bindet. Die Substanz inhibiert EGFR-TKI-sensibilisierende Mutationen wie z.B. die Exon-19-Deletion und L858R und zeigte auch bei einer EGFR-T790M-Resistenzmutation eine Wirksamkeit.

In einer auf dem ASH 2022 vorgestellten, multizentrischen Studie wurde das Gesamtüberleben (OS) bei Patient:innen mit NPM1-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) bei gleichzeitigem Auftreten von anderen potenziell ungünstigen prognostischen Faktoren und Mutationen untersucht (1).

Randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie zu Niraparib in Kombination mit Abirateronacetat und Prednison vs. Abirateronacetat und Prednison zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) mit einer schädlichen Keimbahn- oder somatischen Genmutation in der homologen Rekombinations-Reparatur (HRR) (AMPLITUDE) – Studie AP 114/21 der AUO.