Mutation | Beiträge ab Seite 4

Anlässlich einer Pressekonferenz zur Antitumortherapie mit PARP-Inhibitoren gingen Dr. Julia Mühlberger, Neu-Ulm, und Prof. Dr. Michael Patrick Lux, Paderborn, auf den Stellenwert der Keimbahndiagnostik beim frühen Hormonrezeptor-positiven (HR+) HER2-negativen Mammakarzinom (HER2-) mit hohem Rezidivrisiko ein. Den Expert:innen zufolge ist die Testung therapierelevant. Lux brachte es auf den Punkt: „Wer nicht testet, tötet die Patientin“.

Mutationen im Tumorsuppressor-Gen TP53 treten bei Krebserkrankungen in 5–50 % der Fälle auf und begünstigen Progression und Therapieresistenz. Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist ein negativer Einfluss von TP53-Alterationen auf Ansprechen und Überleben seit Langem bekannt, aber wie sich etwa verschiedene Mutationen, die Größe des betroffenen Klons oder Ko-Mutationen in anderen Genen unter verschiedenen Formen der Therapie auswirken, war bislang unklar. Die Deutsche CLL-Studiengruppe analysierte daher erstmals die TP53-Mutationslandschaft bei mehr als 10.000 Patient:innen, die in den letzten Jahrzehnten in zahlreichen ihrer klinischen Studien behandelt worden waren, und Consuela Bertossi, Ulm, stellte die Resultate in der Plenarsitzung der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) in Madrid vor.

Patient:innen mit Lungenkrebserkrankungen, die Fusionen von NTRK-Genen enthalten, profitieren längerfristig von der Gabe TRK-Inhibitoren. Das geht aus der Auswertung einer kleinen Kohorte hervor, die Alexander E. Drilon, New York, bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago präsentierte (1).

Ponatinib ist ein zugelassener Drittgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der bei Erkrankten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CML-CP) hoch wirksam ist (1). In der Primäranalyse der Phase-II-Studie OPTIC hatten Erkrankte mit Resistenzmutationen gegen TKI, darunter auch T315I-Mutationen, nach 12 Monaten robust auf Ponatinib angesprochen (2). Damit konnte sich Ponatinib – auch in einem späteren Studien-Update – als einziger TKI etablieren, der bei allen bekannten BCR::ABL1-Mutationen einschließlich T315I Wirkung zeigt (2, 3). Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024 stellte Prof. Michael Deininger, Milwaukee, WI, USA, eine 4-Jahres-Post-Hoc-Analyse der Studie speziell für Erkrankte mit T315I-Mutation vor – mit ebenso überzeugenden Langzeitdaten für diese schwer behandelbare Population von Patient:innen (4).

Das 7. „Gipfelstürmer“-Meeting zum Mammakarzinom, das Mitte April 2024 unter der wissenschaftlichen Leitung von Prof. Dr. Michael Untch, Berlin, Prof. Dr. Nadia Harbeck, München, Prof. Dr. Nina Ditsch, Augsburg, und Prof. Dr. Achim Wöckel, Würzburg, erstmals seit der Corona-Pandemie wieder vor Ort in München ausgetragen wurde, bot ein breitgefächertes Programm zu malignen Brusttumoren in frühen und fortgeschrittenen Stadien. Neben den wichtigsten Empfehlungen aktueller Konsensuskonferenzen, den Highlights vom San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2023 und anderen wichtigen internationalen Kongressen ging es um innovative Therapieoptionen, die die Präzisionsmedizin zunehmend in den Fokus rücken – parallel mit der Forderung nach mehr molekularen Testungen. Aus diesem Grund wurde beim Meeting auch intensiv diskutiert, welche Biomarker Kliniker:innen heute für Therapieentscheidungen beim frühen und fortgeschrittenen Brustkrebs benötigen. Wir haben Highlights des hochkarätig besetzten Meetings für Sie zusammengestellt.

Immunonkologische und molekular zielgerichtete Therapieoptionen stehen inzwischen in fast allen Stadien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) zur Verfügung. Die Bedeutung der erforderlichen Testverfahren für deren ­Anwendung ist entsprechend groß und wächst weiter. So wird die Analyse von EGFR-Mutationen, ALK-Alterationen und des PD-L1-Status nun auch in frühen Erkrankungsstadien von den Leitlinien empfohlen (1, 2). Um deren Umsetzung in die Praxis zu verifizieren, wurde zum 6. Mal seit 2012 eine bundesweite Befragung zum Testverhalten bei Ärzt:innen an Universitätskliniken, nicht-universitären Kliniken, Lungenfachkliniken sowie onkologischen Praxen und medizinischen ­Versorgungszentren (MVZs) durchgeführt (3-6). 2023 sind die EGFR-Testraten im Stadium IB-IIIA auf 80% angestiegen von 55% in 2021, dabei wird mit steigendem Stadium mehr getestet. Auch die PD-L1- und ALK-Testraten sind aufgrund neuer Therapieoptionen in den frühen Stadien gestiegen. Die Rate der PD-L1-Analysen im Stadium III ist mit 98% inzwischen sehr hoch und spiegelt den Therapiestandard wider. Im Stadium IV ist der Anteil prätherapeutisch untersuchter Marker erneut gestiegen (2023: 96%, 2021: 90%, 2019: 89%, 2016: 83%). Dennoch erhielten 22% der Patient:innen im Stadium IV bereits eine medikamentöse Erstlinientherapie, bevor das Testergebnis vollständig vorlag (2021: 16%). Hier zeigt sich weiterhin Verbesserungsbedarf. Eine stadienunabhängige Reflextestung wurde von Partnern des Nationalen Netzwerks Genomische Medizin Lungenkrebs (nNGM) häufiger durchgeführt.

Die Entwicklung von Hirnmetastasen, die mit ungünstiger Prognose einhergeht, stellt beim ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (ALK+ NSCLC) eine Herausforderung dar. 35% der Erkrankten weisen bereits bei Diagnose zerebrale Filiae auf und 50–60% entwickeln sie im Krankheitsverlauf. Darauf wies Prof. Giulia Pasello, Padua, Italien, bei einem Symposium im Rahmen des European Lung Cancer Congress (ELCC) 2024 hin. Daher solle eine ALK-Inhibitor-Therapie im Erstliniensetting zum Ziel haben, der weiteren Entwicklung zerebraler Filiae bestmöglich vorbeugen und bestehende Hirnmetastasen unter Kontrolle zu halten. Dies gelinge besonders gut mit dem Drittgeneration-ALK-Inhibitor Lorlatinib, so die Expertin.

Das inoperable nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) stellt eine große Herausforderung im ­Behandlungsmanagement dar – vor allem in fortgeschrittenen Stadien IIIB und IV. Mit dem PACIFIC- und POSEIDON-Regime^# stehen zwei immunonkologisch basierte Therapieoptionen zur Verfügung, die die Chance auf Kuration (PACIFIC) bzw. Lebensverlängerung (POSEIDON) bergen (1, 2). Wie Mark Uhlenbruch, Düsseldorf, in einem ­Gespräch aufzeigte, sollte man daher nicht zu früh aufgeben. Das Gesamtüberleben der Patient:innen kann auch dann noch verbessert werden, wenn die erste Therapieoption nicht gegriffen hat.

Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) ist die häufigste Form von Lungenkrebs und steht im Fokus innovativer Therapieoptionen (1). Im Rahmen eines Symposiums auf dem 36. Deutschen Krebskongress (DKK) 2024 diskutierten drei renommierte Expert:innen über die Bedeutung der Next-Generation-Sequencing-(NGS)-Testung als Grundlage für ziel­gerichtete Therapien beim metastasierten NSCLC (mNSCLC).

Die Europäische Kommission hat den hochselektiven RET-Inhibitor Selpercatinib jetzt auch zur Erstlinientherapie von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinom zugelassen, das refraktär für radioaktives Jod ist. Die bisherige Zulassung von Selpercatinib in dieser Indikation umfasste die Monotherapie Erwachsener, die eine systemische Therapie nach der Behandlung mit Sorafenib und/oder Lenvatinib benötigen.

Anlässlich einer Pressekonferenz zur Antitumortherapie mit PARP-Inhibitoren gingen Dr. Julia Mühlberger, Neu-Ulm, und Prof. Dr. Michael Patrick Lux, Paderborn, auf den Stellenwert der Keimbahndiagnostik beim frühen Hormonrezeptor-positiven (HR+) HER2-negativen Mammakarzinom (HER2-) mit hohem Rezidivrisiko ein. Den Expert:innen zufolge ist die Testung therapierelevant. Lux brachte es auf den Punkt: „Wer nicht testet, tötet die Patientin“.

Eine Metaanalyse von 26 Studien ergab, dass PARP-Inhibitoren besonders effektiv bei Patienten mit HRR-Genmutationen sind, insbesondere bei BRCA2. Die Behandlung wurde als ausreichend gut vertragen beschrieben. Unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder höher traten bei etwa der Hälfte der Patienten auf (1).

Neben BRCA1 und BRCA2 wurden inzwischen eine Handvoll weiterer Gene identifiziert, die das Brustkrebsrisiko moderat erhöhen, wenn sie mutiert sind. Auch zahlreiche Niedrigrisiko-Genvarianten sind inzwischen bekannt, ihr Einfluss auf das Krebsrisiko kann mit dem Polygenen Risikoscore (PRS) bestimmt werden. Wenn es um die Weiterentwicklung von Früherkennung, Gentests, Genotyp-Phänotyp-Korrelationen, Beratung und Präventionsmaßnahmen für Risikogen-Trägerinnen geht, ist das Deutsche Konsortium für Familiären Brust- und Eierstockkrebs „die“ Institution in Deutschland. JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit der Koordinatorin des Konsortiums, Prof. Dr. Rita Schmutzler, Köln, über relevante Fakten zur Früherkennung von familiärem Brustkrebs und spannende Entwicklungen in den Bereichen medikamentöse Prävention, Früherkennung mit Hilfe Künstlicher Intelligenz (KI) und risikostratifizierte Screening-Ansätze in der Allgemeinbevölkerung.

Die Deutsche Gesellschaft für Immun- und Targeted-Therapie e.V. (DGFIT) unterstützt seit ihrer Gründung wissenschaftliche Forschungsprojekte auf dem Gebiet der Immun- und Targeted Therapie. Unter anderem wird jährlich der mit 2.000 Euro dotierte Clinical Science Award (CSA) vergeben. Im Rahmen des DGFIT-Symposiums auf dem Urologischen Winterworkshop in Leogang wurde der CSA 2023 an Frau Dr. Sophia Stock, München, verliehen. Im Folgenden fasst die Preisträgerin ihre mit dem CSA 2023 ausgezeichnete Arbeit „Chimeric antigen receptor T cells engineered to recognize the P329G-mutated Fc part of effector-silenced tumor antigen-targeting human IgG1 antibodies enable modular targeting of solid tumors“ (1) zusammen.
 

Im Rahmen des diesjährigen Kongresses der Japanese Society of Medical Oncology (JSMO) wurden erstmalig Daten der RELAY-Studie zum medianen Gesamtüberlebens (mOS) unter der zielgerichteten Erstlinien-Kombinationstherapie mit Ramucirumab (1) und dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Erlotinib bei Patient:innen mit metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und aktivierenden Mutationen im Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Gen vorgestellt (2). Ramucirumab und Erlotinib zeigte insbesondere bei Patient:innen mit der prognostisch ungünstigen Exon-21-Mutation (L858R) einen numerischen Überlebensvorteil (2).

Die Entwicklung von Hirnmetastasen, die mit ungünstiger Prognose einhergeht, stellt beim ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (ALK+ NSCLC) eine Herausforderung dar. 35% der Erkrankten weisen bereits bei Diagnose zerebrale Filiae auf und 50–60% entwickeln sie im Krankheitsverlauf. Darauf wies Prof. Giulia Pasello, Padua, Italien, bei einem Symposium im Rahmen des European Lung Cancer Congress (ELCC) 2024 hin. Daher solle eine ALK-Inhibitor-Therapie im Erstliniensetting zum Ziel haben, der weiteren Entwicklung zerebraler Filiae bestmöglich vorbeugen und bestehende Hirnmetastasen unter Kontrolle zu halten. Dies gelinge besonders gut mit dem Drittgeneration-ALK-Inhibitor Lorlatinib, so die Expertin.

Der Stellenwert der Molekularpathologie beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (mNSCLC) nimmt ständig zu – auch im Hinblick auf moderne Immuntherapien. Welche Rolle dabei Biomarker wie KRAS, STK11 und KEAP1 spielen und welche klinischen Konsequenzen ihr Nachweis hat, erläutern die Pathologin Prof. Monika Hämmerle, Halle, und die Klinikerin Dr. Petra Hoffknecht, Georgsmarienhütte, im Doppelinterview.

Im Juli 2023 erhielt Futibatinib durch die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) eine bedingte Marktzulassung zur Anwendung bei Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem und vorbehandeltem Cholangio­karzinom (CCA) (1). Für diese Patient:innengruppe ist Futibatinib indiziert, wenn deren Tumor bestimmte genetische Veränderungen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (fibroblast growth factor receptor, FGFR) aufweist (2).

Der FLT3-Inhibitor Quizartinib ist ab sofort in Deutschland für die Behandlung erwachsener Patient:innen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die FLT3-ITD-positiv ist, verfügbar. Die Therapie erfolgt in Kombination mit einer Standard-Cytarabin- und Anthrazyklin-Induktionschemotherapie und einer Standard-Cytarabin-Konsolidierungschemotherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Quizartinib als Monotherapie.